狂犬病的臨床表現(xiàn)：重慶狂犬抗體檢測(cè)

泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè)狂犬病的臨床表現(xiàn)一、 狂犬病的臨床表現(xiàn)狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型（大約2/3的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型。狂躁型患者以意識(shí)模糊、恐懼痙攣，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過(guò)多等）為主要特點(diǎn)。麻痹型患者意識(shí)清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀。GBS是脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)根炎，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、上升性、對(duì)稱性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺(jué)障礙。與GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部、三角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感覺(jué)功能受損。根據(jù)病程，狂犬病的臨床表現(xiàn)可分為潛伏期、前驅(qū)期、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個(gè)階段。但實(shí)際上發(fā)病是一個(gè)連續(xù)的臨床過(guò)程，而不是簡(jiǎn)單的一系列可以獨(dú)立分割的表現(xiàn)。（一）狂犬病潛伏期從暴露到發(fā)病前無(wú)任何癥狀的時(shí)期，一般為1-3個(gè)月，極少數(shù)短至兩周以內(nèi)或長(zhǎng)至一年以上，此時(shí)期內(nèi)無(wú)任何診斷方法。（二）狂犬病前驅(qū)期患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開(kāi)始，50%-80%的患者會(huì)在原暴露部位出現(xiàn)特異性神經(jīng)性疼痛或感覺(jué)異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由于病毒在背根神經(jīng)節(jié)復(fù)制或神經(jīng)節(jié)神經(jīng)炎所致。此時(shí)期還可能出現(xiàn)無(wú)端的恐懼、焦慮、激動(dòng)、易怒、神經(jīng)過(guò)敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅(qū)期一般為2-10天（通常2-4天）。（三）狂犬病急性神經(jīng)癥狀期患者出現(xiàn)典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現(xiàn)，即狂躁型與麻痹型?？裨晷突颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱并伴隨明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征，包括機(jī)能亢進(jìn)、定向力障礙、幻覺(jué)、痙攣發(fā)作、行為古怪、頸項(xiàng)強(qiáng)直等。其突出表現(xiàn)為極度恐懼、恐水、怕風(fēng)、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等?？炙⑴嘛L(fēng)是本病的特殊癥狀，典型患者見(jiàn)水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時(shí)，均可引起嚴(yán)重的咽喉肌痙攣。患者雖渴極而不敢飲，即使飲后也無(wú)法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、噪聲、觸動(dòng)或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴(yán)重發(fā)作時(shí)尚可出現(xiàn)全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痙攣，故可導(dǎo)致呼吸困難及發(fā)紺。大多數(shù)動(dòng)物狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)期會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，人間狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)為間歇性，由數(shù)個(gè)持續(xù)1-5分鐘的興奮期組成?；颊叩纳裰敬蠖嗲宄?，亢進(jìn)期之間，患者一般合作，并可以進(jìn)行交流。急性神經(jīng)癥狀期的其他異常表現(xiàn)包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過(guò)度、唾液分泌過(guò)多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見(jiàn)的癥狀，包括陰莖異常勃起或性欲增強(qiáng)，這些體征都與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本期一般持續(xù)1-3天。麻痹型患者無(wú)典型的興奮期及恐水現(xiàn)象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開(kāi)始，繼而出現(xiàn)肢體軟弱、腹脹、共濟(jì)失調(diào)、肌肉癱瘓、大小便失禁等，呈現(xiàn)橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類GBS表現(xiàn)。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（四）狂犬病麻痹期指的是患者在急性神經(jīng)癥狀期過(guò)后，逐漸進(jìn)入安靜狀態(tài)的時(shí)期，此時(shí)痙攣停止，患者漸趨安靜，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見(jiàn)。麻痹可能是對(duì)稱性或非對(duì)稱性的，以被咬肢體側(cè)更為嚴(yán)重；或者呈上升性，類似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現(xiàn)為斜視、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進(jìn)而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則，并可出現(xiàn)潮式呼吸；脈搏細(xì)數(shù)、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進(jìn)入昏迷狀態(tài)，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生。本期持續(xù)6-18小時(shí)?？袢〉恼麄€(gè)自然病程一般不超過(guò)5日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭。本病在臨床上需與破傷風(fēng)、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、GBS等相鑒別。二、 狂犬病病死率高危害極大狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病，它是有史以來(lái)病死率最高的疾病（病死率為100%），狂犬病在全世界絕大多數(shù)國(guó)家均有流行，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球每年因狂犬病死亡達(dá)59萬(wàn)人。根據(jù)中國(guó)疾控中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國(guó)人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例，死亡人數(shù)為188人，病死率較高。2021年1月至3月，中國(guó)人間狂犬病發(fā)病書(shū)為13人，死亡12人，病死率較高。三、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應(yīng)用與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢(shì)，隨著越來(lái)越多國(guó)家的批準(zhǔn)，以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下，對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書(shū)顯示，2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬(wàn)人，較2020年增加87%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長(zhǎng)206%。寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下，對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書(shū)顯示，2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬(wàn)人，較2020年增加87%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長(zhǎng)206%。預(yù)測(cè)2022年中國(guó)寵物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達(dá)4936億元，同比增長(zhǎng)252%，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)8114億元。四、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較我國(guó)已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)，Vero細(xì)胞更容易生產(chǎn)和儲(chǔ)存，狂犬病毒表達(dá)滴度高，因此，Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢(shì)。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞，高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，市場(chǎng)上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均使用動(dòng)物來(lái)源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)。人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動(dòng)物細(xì)胞相比，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢(shì)，無(wú)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，是目前國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充，尤其適用于過(guò)敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達(dá)滴度低等問(wèn)題，因此人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。目前，我國(guó)獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國(guó)利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。五、 中國(guó)狂犬病疫苗行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞基質(zhì)；根據(jù)采用的細(xì)胞規(guī)模化培養(yǎng)方式，可分為罐培養(yǎng)工藝（片狀載體，微載體），轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝。我國(guó)主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠(chéng)生物制品股份有限公司等。其中，成大生物占據(jù)狂犬疫苗市場(chǎng)的主要市場(chǎng)份額，2019年批簽發(fā)占比為7308%；其次，廣州諾誠(chéng)與寧波榮安的批簽發(fā)占比分別為688%和591%；此外，成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為346%。六、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為620129萬(wàn)支，市占率為7527%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為110318萬(wàn)支，市占率為1339%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為53457萬(wàn)支，市占率為649%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為39931萬(wàn)支，市占率為485%。由此來(lái)看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起。七、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)基于產(chǎn)量、研發(fā)進(jìn)展、價(jià)格等多重因素，Vero細(xì)胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢(shì)，將推動(dòng)其未來(lái)在狂犬疫苗市場(chǎng)的市占率不斷提升。隨著居民健康意識(shí)和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。為降低外源病毒帶來(lái)的疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細(xì)胞在體外較長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)繁殖又無(wú)需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來(lái)生物工程領(lǐng)域的一大趨勢(shì)。采用無(wú)血清培養(yǎng)技術(shù)可適當(dāng)降低生產(chǎn)成本，增加目的產(chǎn)物表達(dá)并簡(jiǎn)化分離純化步驟，避免外源病毒污染。目前，我國(guó)我國(guó)狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有4家，正開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有14家，正開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有2家。其中，上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責(zé)任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國(guó)內(nèi)僅有的三家針對(duì)無(wú)血清Vero細(xì)胞狂犬病疫苗率先推進(jìn)至三期臨床試驗(yàn)的企業(yè)。