白蛋白結(jié)合型紫杉醇 課件.ppt

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1、納 米 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇（ nab -Paclitaxel， Abraxane）唯 一 應(yīng) 用 白 蛋 白 納 米 技 術(shù) 構(gòu) 建 的 靶 向 化 療 藥 物 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 的 作 用 機 制 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 的 相 關(guān) 臨 床 研 究 數(shù) 據(jù) -乳 腺 癌 數(shù) -非 小 細 胞 肺 癌 -胰 腺 癌 -黑 色 素 瘤 -卵 巢 癌 -胃 癌 小 結(jié) nab-paclitaxel 研 發(fā) 背 景（ nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 紫 杉 醇 是 一 種 廣 譜 抗 癌 藥 ， 對 多 種

2、惡 性 腫 瘤 顯 示 出較 肯 定 的 臨 床 療 效 。 也 是 乳 腺 癌 、 卵 巢 癌 和 非 小 細胞 肺 癌 標 準 治 療 方 案 的 主 要 構(gòu) 成 成 分 傳 統(tǒng) 紫 杉 類 藥 物 的 局 限 性 紫 杉 類 藥 物 難 溶 于 水 ， 因 此 需 要 特 殊 的 溶 劑 (有 毒 )： CrEL(聚 乙 烯 蓖 麻 油 )， 用 于 溶 解 紫 杉 醇 吐 溫 80(美 洲 卜 內(nèi) 門 公 司 )， 用 于 溶 解 多 西 他 賽 紫 杉 醇 是 一 種 廣 譜 抗 癌 藥 ， 但 是 高 度 不 溶 于 水 , 需 要使 用 助 溶 劑 （ 如 聚 乙 烯 蓖 麻 油

3、 等 ） ， 其 導(dǎo) 致 ：降 低 化 療 療 效溶 劑 膠 束 包 裹 了 紫 杉 醇增 加 毒 性 反 應(yīng)超 敏 反 應(yīng)增 加 骨 髓 抑 制神 經(jīng) 軸 突 變 性 和 脫 髓 鞘 反 應(yīng)使 用 不 方 便 需 要 常 規(guī) 支 持 治 療溶 劑 可 使 增 塑 劑 濾 出 改 變 生 物 利 用 度可 能 與 缺 乏 劑 量 依 賴 性 抗 腫瘤 活 性 有 關(guān)影 響 合 并 用 藥 的 療 效延 長 輸 液 時 間需 要 特 殊 的 輸 液 管 道激 素 預(yù) 處 理生 長 因 子 支 持延 長 神 經(jīng) 病 變 的 持 續(xù) 時 間體 液 潴 留 1. Aapro et al. EJC Su

4、ppl. 2008;6:3112. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219 大 的 膠 束溶 劑 型 紫 杉 醇 促 使 循 環(huán) 中 膠 束 的 形 成 循 環(huán) 中 的 膠 束 將 使 紫 杉 醇困 在 血 漿 中 導(dǎo) 致 非 線 性 藥 代 動 力 學 ，致 使 紫 杉 醇 的 抗 腫 瘤 活 性不 是 劑 量 依 賴 性 的 對 照 組 血 漿 血 漿 溶 劑 型 紫 杉 醇 利 用 獨 特 的 納 米 技 術(shù) 使 疏 水 性 紫 杉 醇 與 白 蛋 白 結(jié) 合 ， 無 需 使 用 有 毒 溶劑 利 用 了 白 蛋 白 天 然

5、 的 獨 特 轉(zhuǎn) 運 機 制 (gp60-窖 蛋 白 -SPARC)， 使 紫 杉醇 更 多 分 布 于 腫 瘤 組 織 ， 達 到 更 高 的 腫 瘤 細 胞 內(nèi) 濃 度 白 蛋 白 紫 杉 醇納 米 白 蛋 白 紫杉 醇 顆 粒 62D概 念 圖 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 （ Abraxane） ： 第 一 個 基于 納 米 技 術(shù) 平 臺 無 需 溶 劑 的 靶 向 化 療 藥 物 白 蛋 白 紫 杉 醇 獨 特 的 藥 代 動 力 學 和 生 物 學 分 布與 溶 劑 型 紫 杉 醇 相 比 ， 白 蛋 白 紫 杉 醇 : 線 性 藥 代 動 力 學 1 Cmax增 加 約 10

6、倍 ， AUC高 約 3倍 2 與 白 蛋 白 結(jié) 合 蛋 白 粘 附 的 潛 力 單 層 內(nèi) 皮 細 胞 運 輸 穿 透 能 力 更 強 3 腫 瘤 中 紫 杉 醇 的 濃 度 增 加 33% 3白 蛋 白紫 杉 醇白 蛋 白 受 體SPARC和 其 他 細 胞外 白 蛋 白 結(jié) 合 顆 粒 白 蛋 白 與 受 體 結(jié) 合 ，觸 發(fā) 胞 膜 窖 形 成 和血 液 中 白 蛋 白 以 及紫 杉 醇 的 胞 吞 作 用 白 蛋 白 和 紫 杉 醇 通 過囊 泡 的 攜 帶 穿 過血 管 的 內(nèi) 皮 細 胞 囊 泡 排 空 入 內(nèi) 皮 下空 間 ， 完 成 胞 吞 作 用腫 瘤 細 胞內(nèi) 皮 下

7、空 間 成 纖 維 細 胞內(nèi) 皮 細 胞1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006 關(guān) 于 SPARC在 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 功 能 中 重 要 性 的 研 究 正 在 進 行 中 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 作 用 機 制 8 溶 解白 蛋 白 結(jié) 合型 紫 杉 醇 白 蛋 白 與 受體 結(jié) 合白 蛋 白 和 紫 杉 醇通 過 小 泡 被 轉(zhuǎn) 運 小 泡 向 內(nèi) 皮 下空 間 排 空 腫 瘤 細 胞成 纖 維 細 胞內(nèi) 皮 細 胞 體 內(nèi) 分 布 白 蛋 白 紫 杉 醇 白 蛋 白 受 體

8、 SPARC和 其 他 細 胞 外 基 質(zhì) 中 的 白 蛋 白 結(jié) 合 蛋 白 白 蛋 白平 均 大 小 130 nm 紫 杉 醇 進 入 血 液循 環(huán)腫 瘤 血 管 內(nèi) 皮細 胞 紫 杉 醇白 蛋 白SPARC腫 瘤 間 質(zhì) gp60 受 體 由 gp60受 體 和 窖 蛋 白 介導(dǎo) 的 跨 細 胞 轉(zhuǎn) 運濃 度 低 于 閾 值 時 ， 分 散 溶 解 為 獨 立的 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 復(fù) 合 體白 蛋 白 -紫 杉醇 復(fù) 合 物 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇隨 著 與 SPARC的 結(jié)合 而 在 腫 瘤 中 累 積 SPARC腫 瘤 細 胞紫 杉 醇 誘 導(dǎo) 腫瘤 細

9、 胞 凋 亡 細 胞 膜 穴 樣凹 陷 和 囊 泡 nab-paclitaxel 獨 特 的 作 用 機 制 ：主 動 轉(zhuǎn) 運 與 靶 向 腫 瘤 的 過 程與 gp60受 體 結(jié) 合 激 活 caveolin-1形 成囊 泡 穿 過 內(nèi) 皮 細 胞與 SPARC結(jié) 合進 入 腫 瘤 細 胞誘 導(dǎo) 凋 亡 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 與 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 相 比 ， 游 離 紫 杉醇 的 暴 露 更 高 白 蛋 白 結(jié) 合 型紫 杉 醇 的 游 離紫 杉 醇 峰 濃 度高 1 0 倍 1 ， 可 達到 更 高 的 腫 瘤積 聚 2 與 白 蛋 白 結(jié) 合型 紫 杉 醇 相 比 ，注

10、射 后 紫 杉 醇 從 蓖 麻 油 膠 束內(nèi) 的 釋 放 更 為緩 慢 101. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇白 蛋 白 為基 礎(chǔ) 的 顆 粒傳 統(tǒng)紫 杉 醇蓖 麻 油溶 劑 膠 束 紫 杉 醇 白 蛋 白 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 與 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 相 比 ， 起 始 的 游離 紫 杉 醇 藥 物 暴 露 更 高 白 蛋 白 紫 杉 醇 的 溶 解 更 快 ， 游

11、 離 紫 杉 醇 濃 度 的 達 峰 時 間 更 早 ,更 快 分 布 到 組 織 白 蛋 白 紫 杉 醇 的 游 離 紫 杉 醇 峰 濃 度 約 為 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 的 1 0 倍 （ 1 2 8 4 vs 1 2 2 ng/ml, P0 .0 0 0 0 0 0 1 ） ， AUC約 為 3 倍 (9 6 9 vs 3 6 1 h ng/ml, P=0 .0 0 0 0 2 ) 111. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-CA01

12、9.3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344以 平 均 值 標 準 差 顯 示 的 游 離 紫 杉 醇 濃 度 -時 間 關(guān) 系 1,2未結(jié)合的紫杉醇濃度 (ng/mL) Time (hours)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3更 高 的 Cmax nab-Paclitaxel 2 6 0 mg/m2 : 3 0 分 鐘 注 射CrEL Pacl

13、itaxel 1 7 5 mg/m2 : 3 小 時 注 射1 0 0 01 0 01 0 與 溶 劑 型 紫 杉 醇 相 比 ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 藥 代 動力 學 呈 線 性 關(guān) 系 , 有 助 于 醫(yī) 生 根 據(jù) 需 要 調(diào) 整 用 藥 劑 量 即 使 在 3 0 分 鐘 注 射 時 間 下 ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 的 藥 代 動 力 學 曲 線 也 與 劑 量 更 成 比 例 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 在 具 有 臨 床 意 義 的 劑 量 范 圍 內(nèi) 的 藥 代 動 力 學 曲 線 不 是 線 性 的 原 因 可 能 是 溶 劑 膠 束 困 住 了 藥 物

14、 使 之 不 能 釋 放 4 圖 標 來 自 參 考 文 獻 1 to 3.1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190.2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044.3. Celgene Corporation. Data on file.4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.Dose (mg/m2)Total paclitaxel 1,2 AUC (mol/h/L) 50403020100 0 100 2

15、00 300 400nab-Paclitaxel: 30-minute infusionCrEL Paclitaxel: 3-hour infusionCremophor is a registered trademark of BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics. Hours紫杉醇 (nCi/g) 140806040 0.1 1 10 1000.0

16、1120100 腫 瘤 中 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 的曲 線 下 面 積 (AUC)是 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 的1.33倍 (P .0001)nab-PaclitaxelCrEL Paclitaxel納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 和 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 的 給 藥 劑 量 均 為 20mg/kg， 實 驗 在 人 類 乳 腺 癌 細 胞 的 裸 鼠 移 植 瘤 中 進 行 相 同 劑 量 的 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 給 藥 后 在 人 類 腫 瘤 異 體移 植 瘤 中 紫 杉 醇 的 積 聚 比 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 更 高 效 Desai et al. Clin Cancer

17、Res. 2006;12:1317-1324. 荷 瘤 小 鼠 接 受 等 劑 量 白 蛋 白 紫 杉 醇 后 腫 瘤 組 織 總 紫 杉 醇 藥 物 暴露 劑 量 比 泰 素 高 3 3 % 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 與 傳 統(tǒng) 紫 杉 醇 相 比 顯 示更 好 的 腫 瘤 /正 常 組 織 選 擇 性 正 常 組 織 中 細 胞 毒 性 藥 物 少 可 改 善 藥 物 耐 受 性1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Celgene Corporation. Data on file DOF-A590.相 同 濃 度納米白蛋白紫杉醇與

18、傳統(tǒng)紫杉醇 的濃度比 放 射 性 標 記 的 藥 物 注 射 于 人 乳 腺 癌 移 植 瘤 荷 瘤 小 鼠 一 小 時 后 組 織 分 布 的 比 值 1 ,2 .腫 瘤肌 肉腦脾腎肺肝心 高 2 6 % 低 5 6 % 低 4 9 % 低 4 2 % 低 5 1 % 低 3 2 % 低 4 6 % 低 1 9 % 1 .41 .20 .80 .60 .40 .20 1 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 療 效 提 高 的 臨 床 前 證 據(jù)MX-1 人 乳 腺 癌 荷 瘤 小 鼠 接 受 等 劑 量白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 與 Taxol（ 3 0 mg/kg） 療 效 比 較

19、 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 11002505007501000 1250150017502000 ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/dose Days postimplantTumor volu me (mm3 ) rolTumor volume (mm3 ) braxane 30 mg/kg/dosel 30 g/kg/doseTumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 ) Desai N, Ya

20、o Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462. 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 療 效 提 高 的 臨

21、 床 前 證 據(jù)等 毒 性 劑 量 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 與 泰 素 對 不 同 荷 瘤 裸 鼠 的 療 效 比 較(每 組 N = 5， IV qd x 5 天 ) Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0 25 50 75020040060080010001200 Days postimplantTumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 ) 前 列 腺 0 10 20 30 40 50 60 70050010001500 Days postimpla

22、ntTumor volume (mm3 ) Abraxane30 mg/kg ControlTaxol20 mg/kgTumor volume (mm3 ) 卵 巢 癌 0 25 50 7505001000 1500 Days postimplantTumor volume (mm3 ) Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseTumor volume (mm3 ) 肺 癌 Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maxi

23、mum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462. 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 更 高 療 效 的 同 時 毒 性 反 應(yīng) 更 低 Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24 LD50

24、ABX 在 小 鼠 的 半 數(shù) 致 死 劑 量 （ LD50） 比 Taxol 高 約 1.5倍 ABX 在 動 物 中 的 骨 髓 抑 制 作 用 及 神 經(jīng) 毒 性 均 較 Taxol 輕 Nab-TecTM 白 蛋 白 結(jié) 合 納 米 技 術(shù) 帶 來 的 優(yōu) 勢l“ 三 高 一 低 ” ： -高 劑 量 （ 可 大 幅 提 高 紫 杉 醇 的 用 量 ） -高 腫 瘤 組 織 分 布 -高 療 效 -低 毒 性l 使 用 方 便 ： -無 需 抗 過 敏 預(yù) 處 理 -無 需 特 殊 輸 液 裝 置 -30分 鐘 可 完 成 輸 液 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 （ ABX）獨 特

25、 的 作 用 機 制 轉(zhuǎn) 化 為 更 優(yōu) 的 臨 床 療 效ABX + 卡 鉑 對 比 紫 杉醇 +卡 鉑 在 一 線 治 療 NSCLC 的 III 期 臨 床 研 究 中 顯 示 出 更 高 的療 效 3 有 效 率 提 高 31%， 對鱗 癌 療 效 更 好 。肺 癌 一 線 轉(zhuǎn) 移 性 黑 色 素 瘤 的 III 期 臨 床 ： ABX單 藥 比 達 卡 巴嗪 顯 著 延 長 無 進 展 生 存 期（ 4.8 vs 2.5月 ） 5。黑 色 素 瘤乳 腺 癌2005年 內(nèi) 在 美 國 首 先被 批 準 ， 2008年 在 歐盟 被 批 準 ， 用 于 轉(zhuǎn) 移性 乳 腺 癌 的 治 療與

26、 溶 劑 型 紫 杉 醇 和 多西 他 賽 相 比 具 有 更 優(yōu)的 療 效 （ 更 高 的 有 效率 和 更 長 的 無 進 展 生存 期 。 ） 1,2 胰 腺 癌III 期 臨 床 研 究 發(fā) 現(xiàn) ABX聯(lián) 合 吉 西 他 濱 較 吉 西 他濱 單 藥 顯 著 延 長 生 存 期（ 8.5 vs 6.7個 月 ） 4。 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3618. 2. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3. 3 . Mark A. Soci

27、nski, et al. J Clin Oncol.2011;39:5848 4. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral. Oral p

28、resented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, USA. FDA已 經(jīng) 批 準 用 于 ： 聯(lián) 合 化 療 失 敗 的 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 或 輔 助 化 療 后 6個 月 內(nèi)復(fù) 發(fā) 的 乳 腺 癌 ； 局 部 晚 期 或 轉(zhuǎn) 移 性 非 小 細 胞 肺 癌 一 線 治 療 NCCN推 薦 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 可 以 用 于 ： 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 ， 非 小 細 胞 肺 癌 ， 卵 巢 癌 和 胰 腺 癌 FDA授 予 孤 兒 藥

29、 (Orphan drug)資 格 用 于 ： IIb IV期 黑 色 素 瘤 和 胰 腺 癌 （ 區(qū) 別 于 傳 統(tǒng) 溶 劑 型 紫 杉 醇 ） 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 的 作 用 機 制 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 的 相 關(guān) 臨 床 研 究 數(shù) 據(jù) -乳 腺 癌 數(shù) -非 小 細 胞 肺 癌 -胰 腺 癌 -黑 色 素 瘤 -卵 巢 癌 -胃 癌 小 結(jié) Nab-paclitaxel治 療 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 關(guān) 鍵 研 究 數(shù) 據(jù)白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 頭 對 頭 對 比 泰 素 （ CA012）白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 頭 對 頭 對 比

30、 多 西 他 賽 （ CA024） Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803iv, 靜 脈 給 藥隨 機 分 組 (1:1)n = 460 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 260mg/m2靜 脈 滴 注 30分 鐘 每 3周 給 藥 一 次 無 標 準 預(yù) 處 理溶 劑 紫 杉 醇 175 mg/m2靜 脈 滴 注 3小 時 每 3周 給 藥 一 次 標 準 預(yù) 處 理 ： 地 塞 米 松 、 抗 組 胺 藥 物和 H2受 體 拮 抗 劑Abraxane歐 美 多 中 心 臨 床 研 究 CA012 所 有 接 受 治 療 患 者

31、一 線 治 療 患 者Abraxane (n = 229) Taxol(n = 225) Abraxane (n = 97) Taxol(n = 89)CR+PR (%) 33% 19% 42% 27%95% 可 信 區(qū)間 2739% 1424% 2739% 1424%P 值 P 0.001 P 0.001 Cochran-Mantel-Haenszel test 總 有 效 率 (ORR) Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 Note: P value from log-rank testABRAXANE (n = 229)TA

32、XOL (n = 225)中 位 = 23.0 weeks (19.426.1)中 位 = 16.9 weeks (15.120.9) P = 0.006HR = 0.75 至 疾 病 進 展 時 間 (TTP)明 顯 延 長1.000.750.500.25 0.00未進展患者比例 周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 HR, 風 險 比 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 二 線 以 上 的 患 者 總 生 存 明 顯 延 長 (OS) ABRAXANE (n = 1

33、31)TAXOL (n = 136)中 位 = 56.4 周 (45.176.9)中 位 = 46.7 周 (39.055.3)1.000.750.50 0.250.00生存概率 周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 P = 0.024HR = 0.73Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 治 療 相 關(guān) 毒 性ABRAXANE（n = 229） TAXOL（n = 225）不 良 事 件 3度 4度 3度 4度 P value中 性 粒 細 胞

34、減 少 (%) 25% 9% 32% 22% 0.001血 小 板 減 少 (%) 1% 0 1% 0 0.290貧 血 (%) 1% 1% 0 1% 0.279發(fā) 熱 性 中 性 粒 細 胞 減 少 (%) 1% 1% 1% 0 0.491過 敏 (%) 0 0 1% 0 0.150面 紅 (%) 0 0 0 0 0.001感 覺 神 經(jīng) 病 變 (%) 10% 0 2% 0 0.001 疲 勞 (%) 8% 1% 3% 1% 0.062肌 痛 (%) 7% 0 2% 0 0.567嘔 吐 (%) 3% 1% 1% 0 0.022水 腫 (%) 0 0 1% 0 0.851對 所 有 級 別

35、 進 行 了 Cochran-Mantel-Haenszel 檢 驗 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803 3度 感 覺 神 經(jīng) 病 變 發(fā) 生 率 和 緩 解 時 間白 蛋 白 結(jié) 合 紫 杉 醇 n = 229 泰 素 n = 225 P 值 3度 感 覺 神 經(jīng) 病 變 24 (10%) 5 (2%) p=0.028緩 解 至 1或 2度 的 中 位 時 間 22 天可 信 區(qū) 間 17 22 79 天 *可 信 區(qū) 間 22- 129 NS *AE data on file Gradishar et al. J Clin O

36、ncol. 2005; 23: 77947803 結(jié) 論 ：白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 比 傳 統(tǒng) 溶 劑 型 紫 杉 醇療 效 更 佳 ， 安 全 性 更 好 與 溶 劑 型 紫 杉 醇 相 比 ， ORR明 顯 提 高 ， TTP明 顯 延 長 ， 二 線 治 療的 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 患 者 OS明 顯 延 長 盡 管 紫 杉 醇 的 劑 量 增 加 了 49%， 4度 中 性 粒 細 胞 減 少 發(fā) 生 率 明 顯 低于 溶 劑 型 紫 杉 醇 組 ； 雖 然 3度 神 經(jīng) 病 變 較 多 ， 但 緩 解 迅 速 （ 中 位 緩解 時 間 為 22天 ） 盡 管 未 使 用

37、 預(yù) 防 給 藥 而 且 輸 注 時 間 較 短 ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 未 發(fā) 生 嚴 重 過 敏 反 應(yīng) D組 : 多 西 他 賽 100 mg/m2 q3wn = 74A組 : 300 mg/m2 q3wn = 76C組 : 150 mg/m2 qw 3/4n = 74B組 : 100 mg/m2 qw 3/4n = 76隨 機 化N=300 主 要 終 點 : ORR 次 要 終 點 : DCR, PFS, OS 療 效 由 獨 立 影 像 學 醫(yī) 生 和 研 究 者 共 同 評 估 采 用 降 階 統(tǒng) 計 方 法 對 四 個 試 驗 組 進 行 配 對 比 較 G

38、radishar et al. 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 對 比 多 西 他 賽 一 線 治 療 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌研 究 者 評 價 的 客 觀 緩 解 率 (ORR， RECIST標 準 ) Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74)300 mg/m2q3w(A: n = 76) 100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76) 150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74)A 對 比 DNS 63% 74% 39% 46% B 對 比 DP = 0.002 C 對 比 DP 16周 ) Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n

39、 = 74)300 mg/m2q3w(A: n = 76) 100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76) 150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74)A 對 比 DNS 83% 91% 69% 72% B 對 比 DP = 0.009 C 對 比 DP = 0.005 A 對 比 B: NSA 對 比 C: P = 0.014B 對 比 C: NS 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇NS, 無 統(tǒng) 計 學 差 異 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 1.000.750.500.25 0.00 療 法 中 位PFS (月 )

40、 與 多 西 他 賽對 比 的 P值白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 10.9 NS白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/4 7.5 NS白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 (C) 150 mg/m 2 QW 3/4 14.6 P = 0.012HR = 0.568多 西 他 賽 (D)100 mg/m2 Q3W 7.8 N/AA vs B; P = 0.076, HR = 0.702B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 對 比 多 西 他 賽 一 線 治 療 轉(zhuǎn)

41、 移 性 乳 腺 癌研 究 者 評 價 的 PFS Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 對 比 多 西 他 賽 一 線 治 療 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌CA024 最 終 生 存 數(shù) 據(jù)中 位 OS (月 ) 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 多 西 他 賽300 mg/m2 q3w(n = 76)A 100 mg/m2 qw (n = 76)B 150 mg/m2 qw (n = 74)C 100 mg/m2 q3w (n = 74)D P HR研 究 者 評 估 27.7 22.2 33.8 26.

42、6 總 體 : 0.047C vs B: 0.008C vs D: NS -0.5750.688 研 究 者 評 估 的 150 mg/m 2 qw 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 對 比 100 mg/m2 組 顯 示 中 位 總 生 存 期顯 著 延 長 150 mg/m2 qw 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 對 比 多 西 他 賽 組 的 中 位 總 生 存 期 更 長 ， 但 差 異 無 統(tǒng)計 學 顯 著 性 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 150 mg/m2 組 與 100 mg/m2 組 的 總 生 存 期 獲 益 在 各 亞 組 中 保 持 一 致 : 年

43、齡 65 或 65 內(nèi) 臟 轉(zhuǎn) 移 或 無 內(nèi) 臟 轉(zhuǎn) 移 內(nèi) 臟 轉(zhuǎn) 移 病 灶 數(shù) 5 或 5 絕 經(jīng) 前 或 絕 經(jīng) 后 Selected adverse eventsa nab-Paclitaxel Docetaxel300 mg/m2 q3w(n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74) 100 mg/m2 q3w (n = 74)神 經(jīng) 病 變 ,b n (%)3級4級 16 (21)0 7 (9)0 16 (22)0 9 (12)0疲 勞 , n (%)3級4級 4 (5)0 00 3 (4)0 14 (1

44、9)0中 性 粒 細 胞 減 少 ,c n (%)3級4級 dNadir neutrophil count, mean SD, 109/L 28 (37)5 (7)1.21 1.00 15 (20)4 (5)1.51 0.96 26 (35)7 (9)1.11 0.63 14 (19)54 (75)0.38 0.343級 感 覺 神 經(jīng) 病 變 恢 復(fù) 至 2級及 以 下 所 需 平 均 時 間 （ 天 ） 22 22 20 41 安 全 性 結(jié) 果 Gradishar WJ et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 Abstract 75. CA02

45、4結(jié) 論 基 于 生 存 結(jié) 果 , ABX 150 mg/m2 qw 療 法 顯 示 最 好 的 臨 床 獲 益 /風 險 比 在 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 的 一 線 治 療 中 ， ABX 150 mg/m2 組 與 100 mg/m2 組 相 比 ， 顯 示 統(tǒng) 計 學 和 臨 床 的 顯 著 生 存 獲 益 OS 獲 益 與 研 究 者 評 估 的 ORR 和 PFS 獲 益 趨 勢 一 致 OS 獲 益 在 各 患 者 亞 組 中 保 持 一 致 基 于 OS數(shù) 據(jù) ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 150 mg/m 2每 周 方 案 組 33.8個 月的 OS， 優(yōu) 于 以

46、往 紫 杉 類 單 藥 治 療 MBC的 數(shù) 據(jù) 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 耐 受 性 良 好 ， 中 性 粒 細 胞 減 少 、 發(fā) 熱 性 中 性 粒細 胞 減 少 和 疲 勞 的 發(fā) 生 率 均 較 多 西 他 賽 組 低 ； 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組3度 感 覺 神 經(jīng) 毒 性 發(fā) 生 率 與 多 西 他 賽 組 相 近 ， 但 恢 復(fù) 較 多 西 他 賽 組 快 2008起 NCCN治 療 指 南 已 有 推 薦 2009 NCCN治 療 指 南 推 薦 了 劑 量 Socinski,MA， et al. JCO 2012白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇

47、 聯(lián) 合 卡 鉑 對 比 溶 劑 型 紫 杉 醇 聯(lián)合 卡 鉑 一 線 治 療 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 期 臨 床 試 驗 （ CA031） 研 究 依 據(jù)含 鉑 兩 藥 聯(lián) 合 方 案 治 療 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌 (NSCLC)的 療 效已 達 到 平 臺 期紫 杉 醇 聯(lián) 合 卡 鉑 的 總 緩 解 率 為 15-25 (Kelly 2001，Sandler 2006， Schiller 2002)， 并 且 生 存 結(jié) 果 與 其 他 聯(lián)合 治 療 相 似溶 劑 型 紫 杉 醇 的 溶 劑 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 降 低 療 效 并 可 引 發(fā) 超敏 反 應(yīng) 和

48、神 經(jīng) 毒 性白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 在 轉(zhuǎn) 移 性 乳 腺 癌 (Gradishar 2005)中顯 示 出 了 較 溶 劑 型 紫 杉 醇 更 好 的 療 效 一 項 探 索 劑 量 的 非 隨 機 期 臨 床 試 驗 一 項 分 7個 研 究 組 的 研 究 評 估 nab-P/Carbo.每 周 和 每 3周 給 藥 一次 的 安 全 性 和 有 效 性 (Socinski,JTO2010) 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 (100mg/m2） 、 每 周 1次 (第 1、 8、 15天 ) 聯(lián)合 卡 鉑 (AUC6)、 每 3周 一 個 周 期 ， 顯 示 出 最 佳

49、 治 療 指 數(shù) RR=48%， 中 位 PFS=6.2個 月 ， 中 位 OS=11.3個 月 3/4級 毒 性 反 應(yīng) ： 中 性 粒 細 胞 減 少 64%， 神 經(jīng) 病 變 8%， 血 小板 減 少 20%， 貧 血 16% 基 于 期 臨 床 試 驗 結(jié) 果 ， 期 臨 床 試 驗 設(shè) 計 為 評 估 比 較 nab-P/C與 P/C一 線 治 療 晚 期 NSCLC的 有 效 性 和 安 全 性白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 聯(lián) 合 卡 鉑 治 療 晚 期 NSCLC 研 究 設(shè) 計 分 層 因 素 : 分 期 (IIIb vs IV) 年 齡 (70 vs 70) 性 別 組

50、 織 學 (鱗 癌 vs 非 鱗 癌 ) 地 區(qū)患 者 在 基 線 時 無 活 動 性 腦 轉(zhuǎn)移 或 2級 以 上 神 經(jīng) 病 變 主 要 研 究 終 點 : 獨 立 放 射 學 評 價 基 于 RECIST標 準 的 客 觀 緩 解 率次 要 研 究 終 點 : PFS 及 OS 疾 病 控 制 率 安 全 性 （ NCI CTCAE v3） 患 者 入 組 情 況 計 劃 入 組 ： 2007年 12月 14日 -2009年 8月 1日實 際 入 組 ： 2007年 12月 14日 -2009年 7月 14日計 劃 隨 訪 ： 18個 月入 選 患 者 ： 1052例有 效 性 評 估 ：

51、 1052例毒 性 評 估 ： 1038例加 拿 大4%(6個 中 心 )美 國12%(25個 中 心 ) 俄 羅 斯45%(29個 中 心 )烏 克 蘭24%(16個 中 心 ) 日 本14%(21個 中 心 )澳 大 利 亞1%(5個 中 心 ) *Data was missing for 1 patient at the time of this analysis 患 者 基 線 情 況ab-P/C(n=521) P/C(n=531) All Patients(N=1052)Age, median (range) years 65 years, n (%) 65 years, n (%)

52、 60 (28, 81)360 (69)161 (31) 60 (24, 84)348 (66)183 (34) 60 (24, 84)708 (67)344 (33)Male, n (%) 392 (75) 397 (75) 789 (75)ECOG Performance Status 0 1 2 133 (26)385 (74)3 (1) 113 (21)416 (78)2 (1) 246 (23)801 (76)5 (1)Histology, n (%) * Adenocarcinoma Squamous Cell Carcinoma Large Cell Carcinoma Othe

53、r 254 (49)228 (44)9 (2)29 (6) 264 (50)221 (42)13 (2)33 (6) 518 (49)450 (43)22 (2)62 (6)Stage at Randomization, n (%) Stage IIIb Stage IV 108 (21)413 (79) 110 (21)421 (79) 218 (21)834 (79)Prior Chemotherapy, n (%) 12 (2) 8 (2) 20 (2) Note: Only ITT was a prespecified endpoint * P = 0.005 * P 0.001 P

54、= 0.808Percent Responses P = 0.013 P = 0.196主 要 終 點 : ORR by Independent ReviewHistology Age Stratum 次 要 終 點 ： PFS和 OS OS： 風 險 因 素 分 層 總 生 存 分 層 分 析 治 療 相 關(guān) 的 3/4級 不 良 反 應(yīng) * P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/C ITT Population 70 years of ageNCI CTCAE ab-P/C(n=514) P/C(n=524) ab-P/C(n=73) P

55、/C(n=81)血 液 學 不 良 事 件 粒 細 胞 減 少 血 小 板 減 少 癥 貧 血 發(fā) 熱 性 粒 細 胞 減 低 47%18%28%1% 58%9%*7%*1% 55%23%23%0 73%14%10%*2%非 血 液 學 不 良 事 件 疲 勞 感 覺 神 經(jīng) 病 變 厭 食 惡 心 肌 痛 5%3%2%1%1% 6%12%1%1%2% 4%7%1%1%0 14%23%01%2%3級 及 以 上 神 經(jīng) 毒 性 恢 復(fù)至 1級 的 平 均 時 間 (天 ) 38 104 - - 結(jié) 論 在 此 期 隨 機 臨 床 試 驗 中 ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 的 客

56、觀 緩解 率 顯 著 高 于 溶 劑 型 紫 杉 醇 組 (33%vs 25%,P=0.005) 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 和 溶 劑 型 紫 杉 醇 組 在 鱗 狀 細 胞 癌 亞 組患 者 中 的 緩 解 率 分 別 為 41%vs 24% (P0.001) 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 組 顯 著 延 長 了 北 美 患 者 （ 12.7月 Vs. 9.8月 ， P=0.008） 及 70歲 的 老 年 患 者 （ 19.9月 vs. 10.4月 ， P=0.009） 的 生 存 期 。 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 耐 受 性 好 ； 與 溶 劑 型 紫 杉

57、醇 相 比 ， 較 少發(fā) 生 感 覺 神 經(jīng) 病 變 、 肌 痛 和 中 性 粒 細 胞 減 少 與 溶 劑 型 紫 杉 醇 相 比 ， 白 蛋 白 結(jié) 合 型 紫 杉 醇 治 療 貧 血 和 血 小板 減 少 發(fā) 生 較 多 2009年 起 NCCN 已 有 推 薦 FDA批 準 用 ABX聯(lián) 合 卡 鉑 用 于 局 部 晚 期 或 轉(zhuǎn) 移 性NSCLC一 線 治 療 CA046每 周 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 聯(lián) 合 吉 西 他 濱 對 比吉 西 他 濱 單 藥 治 療 轉(zhuǎn) 移 性 胰 腺 腺 癌 的 隨 機 III 期 研 究 (MPACT)DD Von Hoff, T Ervin

58、, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomize

59、d Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 臨 床 前 研 究 人 類 胰 腺 癌 細 胞 被 移 植 到 裸

60、鼠 上 ， 然 后 進 行 四 組 治 療 ： 對照 、 白 蛋 白 紫 杉 醇 （ A） 、 吉 西 他 濱 （ G） 、 A+G。 A、 G、 A+G 組 的 腫 瘤 退 縮 率 分 別 為 24%, 36% 和 55% A+G 組 的 腫 瘤 內(nèi) 吉 西 他 濱 濃 度 較 單 獨 G 治 療 組 升 高 2.8 倍 A + G 治 療 ： 消 除 基 質(zhì) 纖 維 增 生 ， 使 更 多 藥物 進 入 腫 瘤 細 胞 的 特 性 得 以 證 實 ： 癌 性 增 生 腺 體 “ 背 靠 背 ”排 列 ， 中 間 僅 有 膠 原 束 相 隔 55 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 + 吉 西

61、他 濱 用 于 胰 腺 癌 臨 床 前 模 型 1,2 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 (nab-P) 單 藥 治 療 具 有 活 性 與 吉 西 他 濱 (Gem) 具 有 協(xié) 同 作 用 在 一 項 67 例 患 者 的 I/II 期 nab-P + Gem 臨 床 研 究 中 1 MTD: nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 第 1, 8, 15 天， 每 28 天 為 一 周 期 在 MTD 具 有 高 活 性 ORR: 48% 中 位 PFS: 7.9 月 中 位 OS: 12.2 月1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol

62、. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentati

63、on at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. MTD, 最 大 耐 受 劑 量 1:1, 根 據(jù) by KPS, 地 區(qū) , 肝 轉(zhuǎn) 移 分 層計 劃 入 組 N = 842IV 期未 經(jīng) 針 對 轉(zhuǎn) 移 性 疾 病 的 治療KPS 70 可 測 量 疾 病總 膽 紅 素 ULN 納 米 白 蛋 白 紫 杉 醇 125 mg/m2 IV 每 周 一 次 ， 連 用 3周 歇 一 周+吉 西 他 濱1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks 吉 西 他 濱100

64、0 mg/m2 IV 每 周 一 次 ， 連 用 7周 歇 一 周然 后 每 周 一 次 ， 連 用 3周 歇 一 周 56 主 要 終 點 : OS 次 要 終 點 : 獨 立 評 估 的 PFS 和 ORR (RECIST) 安 全 性 和 耐 受 性 CTCAE v3.0 發(fā) 生 608 次 事 件 時 ， 可 提 供 90% 的 效 能 檢 測 OS 的 HR = 0.769 (雙 側(cè) = 0.049) 一 次 無 效 性 中 期 分 析 治 療 直 至 進 展 每 8 周 進 行 CT 掃 描CT, computed tomography; KPS, Karnofsky perfor

65、mance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in

66、 Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA. 研 究 設(shè) 計 國 家 nab-P + Gem, n Gem, n 全 部 , n (%)美 國 235 241 476 (55)澳 大 利 亞 61 59 120 (14)俄 羅 斯 50 50 100 (12)加 拿 大 33 30 63 (7)意 大 利 21 16 37 (4)烏 克 蘭 14 12 26 (3)西 班 牙 6 10 16 (2)德 國 3 5 8 (1)奧 地 利 3 3 6 (1)法 國 4 2 6 (1)比 利 時 1 2 3 (1)總 計 431 430 861 (100)共 151 家 中 心 在 2009 年 5 月 8 日 至 2012 年 4 月 17 日 期 間 入 組 了 861 例