放射腫瘤學基礎理論與臨床實踐緊密結(jié)合PPT課件

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,w,,三甲工作亮點,放射腫瘤學基礎理論與臨床實踐緊密結(jié)合,放射腫瘤學主要內(nèi)容,放射物理學 放射生物學 腫瘤學臨床,研究放療設備的結(jié)構(gòu)、性能 各種射線在人體內(nèi)的分布規(guī)律 探討提高腫瘤劑量、降低正常組織受量的物理方法 腫瘤放射治療的重要支柱，是學習放射生物學、臨床腫瘤放療等知識的基礎，指導我們正確選擇放射源和治療方式,放射物理學,AccuRay CyberKnife,Orthogonal kV imaging,,couch,Elekta,Varian,MV and kV radiographs, kV Cone Beam CT,Tomotherapy Helical scan, low MV imaging source; detectors optimized for low-dose imaging,Conventional CT acquired with patient on treatment,MV Cone Beam CT Uses treatment beam; modified EPID reduces imaging dose,? Gantry-mounted kV source, 2 EPIDs ? kV and MV planar imaging; kV fluoroscopy ? kV-CBCT,HiArt,Siemens,ExacTrac,CT-in-Room,Novalis,Real-time tracking,電磁輻射（光子線----低LET射線）： 頻率＞1016/秒， 波長＜10-7； 放射能（X線）：X線治療機，各類加速器產(chǎn)生 放射性物質(zhì)（? 射線）：人工或天然放射性核素產(chǎn)生。例如，60Co, 137Cs 治療機 粒子輻射——高LET射線： 由快中子，質(zhì)子，負?介子及氮，碳，氧，氖等重金屬粒子產(chǎn)生,射程深度與能量成正比 一定深度內(nèi)劑量分布較均勻，超過一定深度后劑量迅速下降 骨、脂肪、肌肉對電子線吸收差別不顯著 可用單野作淺表或偏心部位腫瘤的照射,高能電子束臨床劑量學特點,臨床上主要用于對表淺病變的治療, 如皮膚病變、胸壁、內(nèi)乳淋巴鏈、頸部表淺淋巴結(jié)等, 可單野照射 電子束和高能X 射線混合使用, 提高皮下淺部組織劑量，如乳腺癌胸壁照射 電子束大野全身照射治療，如蕈樣霉菌病、皮膚的T細胞淋巴瘤等全身范圍的淺表病變,電子束臨床應用,不同能量X線劑量學特點,6MV X線,15MV X線,一個理想臨床放射治療計劃的設計必須遵循以下四個原則： 腫瘤劑量要求準確 腫瘤區(qū)域內(nèi)，劑量分布要均勻，其變化?5％ 提高治療區(qū)內(nèi)劑量，降低正常組織受量 保護腫瘤周圍重要器官免受或少受照射,外照射劑量學四原則,源皮距照射——X機和CO60機 等中心照射——CO60機、直線加速器,常規(guī)放療技術,CT-SIM,圖像引導,,精確放療流程,（3D Conformal Radiation Therapy, 3D-CRT）,三維適形照射技術,在照射野的方向上，照射野的形狀必須從三維的方向與腫瘤靶區(qū)的形狀一致,在照射野的方向上，照射野的形狀必須從三維的方向與腫瘤靶區(qū)的形狀一致 靶區(qū)內(nèi)及表面的劑量處處相等，而且要求每一個照射野內(nèi)諸點的輸出劑量率能按要求的方式進行調(diào)整,調(diào)強適形放射治療,（conformal Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）,普放,適形,不同放療技術劑量分布對比,調(diào)強,適形,不同放療技術劑量分布對比,普放,CRT,IMRT,普放,CRT,IMRT,CRT,普放,常規(guī)、CRT和IMRT劑量比較,常規(guī)、CRT和IMRT劑量比較,雙肺,常規(guī)、CRT和IMRT劑量比較,研究射線對腫瘤和正常組織的作用的生物學機制 預測和提高腫瘤放射敏感性 減少正常組織損傷 是臨床劑量分割方式，提高腫瘤放射治療療效的基礎,臨床放射生物學,電離輻射有粒子輻射和電磁輻射。 1、粒子輻射：α射線、β射線、帶電的質(zhì)子和中子的輻射； 2、電磁輻射：γ射線和X射線的輻射，這類輻射是光量子發(fā)射的。 3、不同電離射線的區(qū)別：α射線（氦核）、質(zhì)子（氫核）帶電荷，中子則不帶電荷；質(zhì)子、中子、 α射線、β射線的質(zhì)量不同。,什么是電離輻射？,,電離輻射作用時間表,一般的致死劑量吸收的能量并不大，但生物效應卻很嚴重。 例如：600cGyX射線照射人體和高等動物可發(fā)生致死效應，而以熱能計算僅能使組織溫度升高0.002℃，若以熱輻射能代替輻射能，則需要大約1～10萬倍的能量方能引起機體死亡。 電離輻射所引起的機體損傷主要與自由基的產(chǎn)生和作用有關。,電離輻射生物學作用原理,帶有未成對電子的分子、原子或離子。由于未共享電子對，自由基都有形成電子對的 趨勢。 X線照射的結(jié)果：在水中形成成對的特殊離子－自由基離子，并處于不穩(wěn)定狀態(tài)。并可進一步產(chǎn)生中性自由基（free radical）。,自由基,H2○－激發(fā) H2○＊ H?＋ ○H? H2○－電離 H2○＋ ＋e- + H2○ H2○ˉ H?＋○H ˉ ＋ H + H? +H2○ e-2q H2○＊表示被激發(fā)的水分子，激發(fā)在輻射損傷中的作用很小。 （?表示不成對的電子）,,,,,,,,,,,,,電離與激發(fā),堿基損傷：破壞與脫落、取代、轉(zhuǎn)換 DNA鏈的斷裂： 單鏈斷裂：與照射劑量呈線性關系 雙鏈斷裂：與照射劑量的二次方呈線性關系 氫鍵斷裂 分子交聯(lián)：通常認為是DNA分子錯誤修復的結(jié)果,DNA損傷類型,最終結(jié)果不完全取決于生物大分子受損傷的數(shù)量，還決定于機體修復損傷的能力 化學修復和酶修復（抗氧化劑和抗氧化酶） 復制前修復：切除修復 特點：正確性，普遍性和廣泛性。 2. 復制后修復： 重組修復 SOS修復 修復功能缺陷：細胞死亡或者基因突變,繼而可能轉(zhuǎn)化為甚至細胞 的遺傳性疾病和體細胞的癌變。,DNA損傷的修復,蛋白質(zhì)：抑制合成，加速分解 糖： 糖原合成基本無影響 糖異生作用增強 糖酵解，敏感性不同，作用不一 對敏感組織的三羧酸循環(huán)有損傷作用 酯類： 主要急性反應中總脂減少，但是不同組織變化不一，骨髓中脂類含 量明顯增高 水和電解質(zhì)： 急性放射病時血容量減少，電解質(zhì)隨之喪失（K＋），機體內(nèi)水分大量丟失 。放射病的晚期，由于膜結(jié)構(gòu)的破壞，往往出現(xiàn)難以糾正的低血鉀。,輻射對物質(zhì)代謝的影響,膜結(jié)構(gòu)種類與功能 種類：核膜、質(zhì)膜、細胞器膜等。 功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運、信息傳遞及放大、生物能量轉(zhuǎn)換、激 素作用的實現(xiàn)、神經(jīng)傳導、細胞識別及細胞的增值分化等 電離輻射對膜的影響 對膜蛋白的影響 對膜脂質(zhì)的影響 對DNA－膜復合體的影響 對細胞膜表面電荷的影響,膜結(jié)構(gòu)與功能的影響,鑒別細胞存活的標準是照射后的細胞有否保留無限增值的能力 凡是保留增值能力，能無限產(chǎn)生子代的細胞叫做存活細胞，否則就是 不存活細胞 在離體培養(yǎng)細胞中，一個存活細胞可以繁殖成一個細胞群體，稱為克?。╟lone）或集落(colony) 而對于不再增值的已分化細胞，只要喪失其特殊機能便是死亡,細胞存活的概念,細胞形成克隆的能力與照射劑量的關系，因此，只限于增值細胞的反應 離體培養(yǎng)細胞存活曲線的制作方法 克隆形成 細胞存活曲線的制作 細胞存活曲線的類型 指數(shù)存活曲線，呈指數(shù)性反比關系。 S=e-KD lnS=-KD D=1/K時，S=e-1=0.37 非指數(shù)存活曲線 哺乳動物細胞受照射以后，細胞不是立即死亡，而是在劑量效應曲線上先出現(xiàn)一個肩區(qū)，對輻射表現(xiàn)一定的抗拒之后，隨著劑量的增加而呈指數(shù)死亡。,細胞存活曲線,多靶單擊方程 D0 外推數(shù)N值 Dq D37,哺乳動物細胞存活曲線數(shù)學模型,S＝e－（αD＋βD2） 某一劑量造成的細胞殺傷可由直接致死效 應和間接致死效應組成，即α型和β型細胞 殺傷 α代表單擊生物效應系數(shù)， β代表多擊生物 效應系數(shù) S α=e- αD S β =e- β D2 S= S α× S β,線性二次方程（L-Q公式）,各種細胞與放射劑量的定量關系 比較各種因素對細胞放射敏感性的影響 觀察有氧與乏氧狀態(tài)下細胞放射敏感性的改變 考察各種放射增敏劑的效果，或放射治療合并化學藥物治療腫瘤的作用，或合并加溫治療的作用 比較不同LET射線效應 研究細胞的各種放射損傷（致死損傷、潛在致死損傷、亞致死損傷）以及損傷修復的放射生物學理論問題 臨床分次放射治療腫瘤,細胞存活曲線的應用范圍,生物劑量是對生物體輻射反應程度的測量。 與物理劑量完全不同 單野下的等劑量曲線，實際生物效應劑量和物 理劑量不一致。隨著每次劑量大小變化，生物效應也變化,生物等效劑量,當改變常規(guī)治療計劃時應計算保持相等生物效應所 需的總劑量 爭取一個合理的分次方案 比較不同分次劑量/分次數(shù)/總治療時間的治療技術,放射治療中的生物劑量等效換算模型,分次劑量為d，采用分隔時間大于6h,分次數(shù)為n，亞致死性損傷完全修復： BED=nd X [1+d /(α/β)] α/β：細胞存活曲線參數(shù)之比，一個特定組織或細胞群體的α/β是指在這個劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應相等，不僅反映不同組織分次敏感性的差異，還說明在該劑量照射下NDA雙鏈斷裂與兩個單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。,生物等效劑量 （biological effective dose，BED）,不同分割方案的等效換算基本公式,相對生物效應（relative biological effec，RBE） 達到某一生物效應所需之250kv x線的劑量 RBE = 達到相同生物效應所需之某種射線的劑量 氧增強比（oxygen enhancement ratio,ORE ） 乏氧條件照射達到某一生物效應所需之劑量 ORE= 有氧條件照射達到某一生物效應所需之劑量,比較其他因素等效公式,1、放射損傷的修復(Repair of radiation damage) 致死性損傷（LD）——不能修復 亞致死損傷（SLD）——可以完全修復 潛在致死損傷（PLD）——部分修復 2、組織細胞的再增殖（Repopulation of the tissue) 3、細胞周期的再分布（Redistribution of cell in cycle) 4、乏氧細胞的再氧合（Reoxygenation of the hypoxie cell),細胞群在分次放療中的變化 -4R規(guī)律,48,亞致死性損傷（sublethal damage）：受照后細胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件，通常指DNA的單鏈斷裂。 --------------可修復 潛在致死性損傷（potential lethal damage）在正常狀態(tài)下應當在照射后死亡的細胞，如置于適當條件下由于損傷修復又存活的現(xiàn)象。 ---------------可修復 致死性損傷（lethal damage）受照后細胞完全喪失了分裂增殖能力，不可逆的損傷。 -------------不可修復,細胞的放射損傷與修復,指假如將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象。 DNA的單鏈斷裂 ，是可修復的放射損傷 影響因素：放射線的質(zhì)，高LET射線無此修復 細胞的氧合狀態(tài)，氧合好此修復強 細胞群的增殖狀態(tài)，未增殖者無此修復,亞致死損傷修復 （sublethal damage）,亞致死性損傷修復速率 30min----數(shù)小時 用亞致死性損傷半修復時間（T1/2）表示 影響分次照射反應最普遍的生物現(xiàn)象是亞致死性損傷的修復能力。主要發(fā)生在G0及G1期細胞內(nèi)正常組織與腫瘤比，有更多的細胞處于G0及G1期，因而對正常細胞從放射損傷中修復更有意義,晚反應組織比早反應組織有較大的修復能力，因而分次照射對晚反應組織的益處比早反應組織為大。 相同總劑量照射，分次越多，晚反應組織的副反應就越小。因此臨床上應用每日2次，間隔6小時的照射方式以提高腫瘤的局部控制率而不增加后遺癥。,臨床意義,照射后改變其環(huán)境，可增加其存活的現(xiàn)象。如照射后將細胞置于平衡鹽溶液而非完全培養(yǎng)基中可觀察到此修復。 影響因素： 射線質(zhì) 高LET射線無乏氧 細胞密度 接觸抑制 細胞周期 （如照射后大于或等于6小時細胞沒 有分裂可發(fā)生此修復）,潛在致死性損傷修復,放療增敏（增加腫瘤細胞損傷） 熱療 正常組織的保護 放射損傷保護劑,臨床意義,細胞周期,處于或接近有絲分裂的細胞最敏感 晚S期的抗性通常最高 若G1期相當長，則G1早期有抗性， G1末期敏感 G2期與M期的放射敏感性大致相等,不同細胞周期放射敏感性不同,化療藥物增敏 紫杉醇通過抑制微管的去組裝，使細胞周期的運行被終止，使細胞停留在于對放療敏感的G2和M期 分次照射 接受照射后，敏感期（M期）細胞被大量殺滅，處于相對放射抗拒的S期、G期細胞逐漸同步恢復，進入敏感期，此時再照射將獲得較大殺滅,臨床意義,輻射的細胞殺滅效應隨距毛細血管距離的增加而下降,乏氧與放療效應,氧合好的細胞對照射敏感，一次照射后，腫瘤中足氧細 胞被殺滅，乏氧細胞因以下因素得到再氧合 腫瘤細胞群總量減少，而血管沒有損失，血管相對密度增加 對放射敏感的足氧細胞被殺滅后排除，乏氧細胞到血管間的距離減少，供氧改； 細胞死亡使氧耗下降，整個腫瘤細胞群氧分配增。 術前比術后好 預防比復發(fā)好,臨床意義,正常組織和腫瘤在受到照射后都會產(chǎn)生細胞死亡、丟失及生長延緩，在此過程的同時，進行細胞的再補充 正常組織在照射后出現(xiàn)的急性放射反應即是因為再增殖未能及時補充丟失的細胞 腫瘤組織在照射后，腫瘤細胞群中的克隆源細胞周期時間變短，倍增時間縮短，產(chǎn)生加速再增殖，尤其在療程的后期 受照后組織的再群體化反應的啟動時間在不同組織之間有所不同 再群體化是造成早反應組織/晚反應組織/腫瘤之間效應差別的重要因素之一,再群體化,盡量避免無謂的治療中斷或延長總治療時間，已有文獻報道證實延長總療程或中斷治療可導致復發(fā)率增加 治療前生長速度很快的腫瘤最好采取加速治療 在某些腫瘤放療的后半程應用增加每日劑量以克服再增殖 非醫(yī)療原因（節(jié)假日、機器故障）造成的治療中斷應采取措施補充劑量,臨床意義,種系與個體發(fā)育的放射敏感性 人體正常組織及器官的放射敏感性 早反應組織和晚反應組織 細胞群體動力學特點 組織和器官的功能結(jié)構(gòu)與放射損傷的關系 血管和結(jié)締組織在放射損傷中的作用 組織的放射敏感性分類,正常組織及器官的放射效應,早反應組織：造血細胞、小腸上皮、表皮等 照射中即可出現(xiàn) 遠期反應小 晚反應組織：腎臟、神經(jīng)細胞 照射中可無反應，可在照射后數(shù)年才出現(xiàn) 直腸、膀胱、脊髓尤應注意,是指被照射的組織器官不發(fā)生嚴重損傷的最大照射劑量。它的大小與受照射的容積（面積或長度）有關；不同類型的器官，同一器官的不同部位也有差異。 TD5/5（臨床規(guī)定的最低耐受劑量） 是指1～6MV光子射線，每次2Gy，每周5次的標準方式治療后，5年內(nèi)嚴重并發(fā)癥發(fā)生率≤5％的總劑量。是臨床上允許的范圍,正常組織的放射耐受量,放射腫瘤協(xié)作組?(RTOG)?急性放射損傷分級標準,放射腫瘤協(xié)作組 (RTOG) 晚期放射損傷分級標準,放射敏感性腫瘤 經(jīng)過標準方式20～40Gy照射后，一般腫瘤可達到完全消退。包括惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤及白血病浸潤等 放射中度敏感性腫瘤 一般照射60Gy才消失，包括大部分鱗狀細胞癌、分化差的腺癌及腦腫瘤。這部分腫瘤正是比較適合放療的腫瘤 放射抗拒性腫瘤 消滅這類腫瘤所需劑量超過其附近正常組織的耐受劑量包括大多數(shù)腺癌、軟組織肉瘤和黑色素瘤,腫瘤組織的放射敏感性,腫瘤的放療效應,,,,,95%,90%,50%,5%,治療比＝,正常組織耐受量,腫瘤放射致死量,,TCD95 : 為達到95％的 腫瘤控制率所需要的劑 量定義為腫瘤致死量,治療比對放射治療適應癥的選擇，最佳治療劑量和治療方式的設計以及放射增敏劑和保護劑的研究有重要意義。 (注意：腫瘤和正常組織同時增敏或同時保護的問題) 位于放射敏感器官內(nèi)的放射抗拒性腫瘤，當放射劑量已達到引起該正常組織嚴重損傷時，仍未達到腫瘤控制所要求的劑量，這類腫瘤不適合放射治療。(eg.小腸肉瘤),正常組織耐受劑量與腫瘤組織致死劑量之比稱之為治療比（Therapeutic Ratio TR）,研究腫瘤的生物學特點 、轉(zhuǎn)移規(guī)律 診斷要點、綜合治療原則 放療的適應癥 臨床并發(fā)癥的處理,腫瘤學臨床知識,根治性放療: 以根絕局部腫瘤為目的,以放射線為主,伴以或不伴以化療、熱療 綜合治療：指放療與其他治療手段的結(jié)合，以達到最好的治療效果 姑息性放療:以減癥和止痛為目的 急癥放療：實際上是姑息的一種，但情形較急,腫瘤放射治療的目的,,靶區(qū)的概念,放療的適應癥,（一）首選放療 鼻咽癌、喉癌、扁桃體癌、舌癌、惡性淋巴瘤、陰莖癌、宮頸癌、皮膚癌、上段食管癌等。這類腫瘤通常對射線較敏感，多以局部侵犯為主，早中期病人經(jīng)根治性放療后多能達到治愈腫瘤、保存器官功能的目的。,（二）次選放療或配合手術進行放療 顱內(nèi)腫瘤、上頜竇癌、下咽癌、肺癌、下段食管癌、胸腺瘤、直腸癌、乳腺癌、膀胱癌等。這類腫瘤放療療效遜于手術，但對于臨床上大多數(shù)中、晚期腫瘤來說，手術難以切凈或術后復發(fā)的危險性較大或因為內(nèi)科原因不能手術，可次選放療或在手術前、手術后進行放療以提高療效。,放療的適應癥,（三）姑息性放療 各種腫瘤溶骨性轉(zhuǎn)移所導致的疼痛均可采用放射治療止痛，有效率約為80%，脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤一旦確診應盡早放療，截癱發(fā)生前放療多能有效防止截癱，截癱發(fā)生后應爭取在2周內(nèi)照射，同時應用糖皮質(zhì)激素或脫水劑以避免加重脊髓壓迫。上腔靜脈壓迫綜合征或大范圍肺不張時均可先局部放療，解除梗阻、緩解癥狀。頭頸部癌、宮頸癌出血時，在局部止血措施的基礎上，大劑量外照射或近距離治療均可有效止血。,放療的適應癥,與手術的結(jié)合：包括術前、術后和術中放療及其中任意兩至三種的結(jié)合 與化療的結(jié)合：可單獨與化療，也可結(jié)合手術和化療 與其他手段的結(jié)合：包括熱療、基因治療、中藥、生物免疫、靶向治療等,個體化綜合治療 最大程度提高腫瘤療效,綜合治療,謝 謝！,