藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)學(xué)習(xí)課件 教學(xué)課件PPT

藥物的基本作用藥物的基本作用 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 藥物與受體藥物與受體第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用藥物作用藥物作用（drug actiondrug action）是是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)分子反應(yīng)機(jī)制機(jī)制。 藥理效應(yīng)藥理效應(yīng) ( pharmacological effect )( pharmacological effect ) 是指藥物與機(jī)體的大分子組分相互作用后的結(jié)是指藥物與機(jī)體的大分子組分相互作用后的結(jié)果。果。是機(jī)體器官原有功能水平的改變是機(jī)體器官原有功能水平的改變。 一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng) 藥物效應(yīng)的基本類型藥物效應(yīng)的基本類型 興奮（興奮（excitation or stimulationexcitation or stimulation）：藥物對(duì)機(jī)體）：藥物對(duì)機(jī)體固固有有生理、生化功能的增強(qiáng)效應(yīng)稱為興奮。生理、生化功能的增強(qiáng)效應(yīng)稱為興奮。 抑制（抑制（inhibitioninhibition）：藥物對(duì)機(jī)體）：藥物對(duì)機(jī)體固有固有生理、生化功生理、生化功能的減弱效應(yīng)稱為抑制。能的減弱效應(yīng)稱為抑制。 1.1.同一藥物作用于不同的器官可引起相反的效應(yīng)。同一藥物作用于不同的器官可引起相反的效應(yīng)。2.2.同一藥物隨劑量的變化可能有質(zhì)的變化。同一藥物隨劑量的變化可能有質(zhì)的變化。3.3.藥物的效應(yīng)是機(jī)體固有機(jī)能范圍內(nèi)的變化藥物的效應(yīng)是機(jī)體固有機(jī)能范圍內(nèi)的變化。 藥物作用的選擇性（藥物作用的選擇性（selectivityselectivity）：）：在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性，稱為藥物作用的選擇官作用的差異性，稱為藥物作用的選擇性。性。1、對(duì)因治療、對(duì)因治療（ etiological treatment ）：是指）：是指藥物能消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病的治藥物能消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病的治療。例如抗生素類藥物殺滅體內(nèi)的致病微生物。療。例如抗生素類藥物殺滅體內(nèi)的致病微生物。2、對(duì)癥治療、對(duì)癥治療( symptomatic treatment ）：是）：是指僅能改善癥狀的治療。指僅能改善癥狀的治療。 二、治療效果（二、治療效果（therapeutic effect）療效：療效：符合用藥目的，能夠治療疾病，有符合用藥目的，能夠治療疾病，有利患者康復(fù)的藥物作用。利患者康復(fù)的藥物作用。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 是藥物自身所固有的效應(yīng)（與治療作用同時(shí)是藥物自身所固有的效應(yīng)（與治療作用同時(shí)發(fā)生的藥物固有作用。發(fā)生的藥物固有作用。 是多可以預(yù)知的。是多可以預(yù)知的。 多難以避免。（是與藥物作用同時(shí)出現(xiàn)的）多難以避免。（是與藥物作用同時(shí)出現(xiàn)的） 有輕有重。有輕有重。不符合用藥目的并給患者帶來不適甚至痛不符合用藥目的并給患者帶來不適甚至痛苦的藥物反應(yīng)?？嗟乃幬锓磻?yīng)。三、不良反應(yīng)（三、不良反應(yīng)（adversereaction）：）： 1 1、副作用、副作用 （side reactionside reaction）：在治療劑量下，）：在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應(yīng)。藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應(yīng)。 2 2、毒性反應(yīng)（、毒性反應(yīng)（toxic reactiontoxic reaction）：藥物劑）：藥物劑量過大、用藥時(shí)間過久或藥物在體內(nèi)蓄積過量過大、用藥時(shí)間過久或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性病理反應(yīng)。多發(fā)生的危害性病理反應(yīng)。特殊毒性（三致），如致癌特殊毒性（三致），如致癌 、致畸、致畸 、致突、致突變變 。 q 劑量劑量- -效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)關(guān)系( dose-effect relationship ( dose-effect relationship ，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系量效關(guān)系 ) )：藥理效應(yīng)隨劑量在一定范圍內(nèi)成正比例變化藥理效應(yīng)隨劑量在一定范圍內(nèi)成正比例變化的關(guān)系。的關(guān)系。q 劑量反應(yīng)曲線劑量反應(yīng)曲線( dose-response curve( dose-response curve，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系曲線曲線 ) )：藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得效應(yīng)曲線。圖得效應(yīng)曲線。1.1.量反應(yīng)關(guān)系量反應(yīng)關(guān)系（graded responsegraded response）：）：藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。其變化規(guī)律過程可以用量變的連以數(shù)或量表示。其變化規(guī)律過程可以用量變的連續(xù)增減來表示。續(xù)增減來表示。 NOTENOTE： 效應(yīng)隨劑量的變化在一定范圍內(nèi)呈正比例變化（即增效應(yīng)隨劑量的變化在一定范圍內(nèi)呈正比例變化（即增大劑量可以獲得好的療效）。同時(shí)，藥物的效應(yīng)是有極大劑量可以獲得好的療效）。同時(shí)，藥物的效應(yīng)是有極限的，指最大效應(yīng)（或稱效能限的，指最大效應(yīng)（或稱效能efficacyefficacy）。達(dá)到最大）。達(dá)到最大效應(yīng)后藥物的作用強(qiáng)度不會(huì)增加。效應(yīng)后藥物的作用強(qiáng)度不會(huì)增加。盲目增加劑量妄圖獲盲目增加劑量妄圖獲取好的療效是危險(xiǎn)的取好的療效是危險(xiǎn)的。藥物作用的量效關(guān)系曲線藥物作用的量效關(guān)系曲線EC502.2.質(zhì)反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantalquantal response, all-or-non- response, all-or-non-responseresponse）：）：藥理效應(yīng)只能用全或無、陽(yáng)性或陰性的發(fā)生藥理效應(yīng)只能用全或無、陽(yáng)性或陰性的發(fā)生概率來表示，用以說明藥理效應(yīng)隨劑量變化的規(guī)律。概率來表示，用以說明藥理效應(yīng)隨劑量變化的規(guī)律。 NOTE： 質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線與量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線相比，質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線與量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線相比，形式相同，含義不同。形式相同，含義不同。 需要討論一定劑量范圍內(nèi)效應(yīng)與劑量的關(guān)系，量反應(yīng)關(guān)需要討論一定劑量范圍內(nèi)效應(yīng)與劑量的關(guān)系，量反應(yīng)關(guān)系更能說明問題；而討論藥物的毒性或藥物對(duì)某種疾病是系更能說明問題；而討論藥物的毒性或藥物對(duì)某種疾病是否有效，利用以質(zhì)反應(yīng)關(guān)系為基礎(chǔ)的藥效學(xué)參數(shù)否有效，利用以質(zhì)反應(yīng)關(guān)系為基礎(chǔ)的藥效學(xué)參數(shù)LD50或或ED50來說明問題更為科學(xué)。來說明問題更為科學(xué)。質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線累加量效曲線3.3.與量效曲線相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)與量效曲線相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù) 最小有效量（最小有效量（minimal effective dose）剛能引起效應(yīng)的最小藥物劑量或藥物濃度，剛能引起效應(yīng)的最小藥物劑量或藥物濃度，也稱閾劑量或閾濃度。也稱閾劑量或閾濃度。 效能效能 ( 最大效應(yīng)，最大效應(yīng)，Emax )藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。由藥物的內(nèi)在活藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。由藥物的內(nèi)在活性（性（intrinsic activity）所決定。）所決定。 效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度( potency )：能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量。能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量。由藥物與其作用靶位的親和力（由藥物與其作用靶位的親和力（affinity）所決定。所決定。 半數(shù)有效量半數(shù)有效量( ED50 )：能引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物或標(biāo)本發(fā)生反應(yīng)的藥能引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物或標(biāo)本發(fā)生反應(yīng)的藥物劑量或濃度。物劑量或濃度。 半數(shù)致死量（半數(shù)致死量（LD50）：）：引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。 治療指數(shù)治療指數(shù)(TI): (TI): LD50/ED50 LD50/ED50 。TI TI 愈大藥物愈安全。愈大藥物愈安全。 安全范圍（安全范圍（margin of safety）:ED95 TD5 之間的范圍。其值越大越安全。之間的范圍。其值越大越安全。 NOTENOTE：A A與與B B相比，作用強(qiáng)度相同，相比，作用強(qiáng)度相同，A A與其作用靶位的親和力更大與其作用靶位的親和力更大效能與效價(jià)的關(guān)系圖例效能與效價(jià)的關(guān)系圖例作作用用強(qiáng)強(qiáng)度度劑量劑量最最小小有有效效量量極極量量常用量常用量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量治療量治療量安全范圍安全范圍藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容藥物與受體的作用關(guān)系藥物與受體的作用關(guān)系配體配體- -受體作用學(xué)說受體作用學(xué)說受體的類型受體的類型作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物分類1.1.理化反應(yīng)（抗酸藥）理化反應(yīng)（抗酸藥）2.2.參與或干擾細(xì)胞代謝過程參與或干擾細(xì)胞代謝過程3.3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（利尿藥）影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（利尿藥）4.4.對(duì)酶的影響對(duì)酶的影響（AChEI）5.5.作用于細(xì)胞膜的離子通道（安定）作用于細(xì)胞膜的離子通道（安定）6.6.影響核酸代謝（氟哌酸）影響核酸代謝（氟哌酸）7.7.影響免疫機(jī)制影響免疫機(jī)制8.8.非特異性作用（全麻藥）非特異性作用（全麻藥）9.9.受體機(jī)制（藥物最主要的作用方式）受體機(jī)制（藥物最主要的作用方式） 藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容：藥物作用機(jī)制所涉及的主要生化內(nèi)容：第四節(jié)第四節(jié) 藥物與受體藥物與受體一、受體的概念與特性一、受體的概念與特性1.1. 受體受體(receptor)(receptor)：是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的是細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，細(xì)胞蛋白成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸并與之結(jié)合，通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。a a 靈敏性靈敏性( ( sensitivity )（高親和力、高效率的后續(xù)放大（高親和力、高效率的后續(xù)放大系統(tǒng)）系統(tǒng)）b 特異性特異性( specificity )（結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性）（結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性）c 飽和性飽和性( saturability )d 多樣性多樣性( multiple-variation）e 可逆性可逆性( reversibility )f 可調(diào)節(jié)性（可調(diào)節(jié)性（regulativity）2. 2. 受體的性質(zhì)：受體的性質(zhì)：占領(lǐng)學(xué)說（占領(lǐng)學(xué)說（Occupation theory by Clark Occupation theory by Clark ）：藥物作用：藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比, , 藥物與受體的相互藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí)積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí), , 藥物效應(yīng)增強(qiáng)藥物效應(yīng)增強(qiáng), , 當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí), , 藥物效應(yīng)達(dá)藥物效應(yīng)達(dá)E Emaxmax。 親和力親和力（affinityaffinity）：藥物與受體的結(jié)合能力）：藥物與受體的結(jié)合能力 內(nèi)在活性內(nèi)在活性（intrinsic activity by intrinsic activity by AriensAriens ； 0 1 0 1 ）: :即藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。即藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。二、藥物二、藥物受體作用學(xué)說受體作用學(xué)說（一）激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥（一）激動(dòng)藥和部分激動(dòng)藥1. 1. 激動(dòng)藥激動(dòng)藥( agonist ) ( agonist ) ：與受體有親和力又有：與受體有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。內(nèi)在活性的藥物。完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑( full agonist ) : ( full agonist ) : = 1= 12.2.部分激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥(partial agonist, mixed (partial agonist, mixed agonist ):agonist ):與受體有親和力，但內(nèi)在活性較低與受體有親和力，但內(nèi)在活性較低的藥物（的藥物（11）。）。 三、作用于受體的藥物分類三、作用于受體的藥物分類完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑的完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑的作用比較（作用比較（1）完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑的完全激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑的作用比較（作用比較（2）（二）拮抗藥（二）拮抗藥拮抗藥拮抗藥( antagonist )( antagonist )：與受體結(jié)合有親和力，：與受體結(jié)合有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物（而無內(nèi)在活性的藥物（= 0= 0）。）。1. 1. 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑(competitive antagonist )(competitive antagonist )：可與可與激動(dòng)劑激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)同一受體的拮抗藥。競(jìng)爭(zhēng)同一受體的拮抗藥。v 拮抗劑拮抗劑( B )( B )與與激動(dòng)劑激動(dòng)劑( A )( A )競(jìng)爭(zhēng)相同的受體競(jìng)爭(zhēng)相同的受體v 競(jìng) 爭(zhēng) 性 拮 抗 劑競(jìng) 爭(zhēng) 性 拮 抗 劑 其 拮 抗 作 用 是 可 逆 的其 拮 抗 作 用 是 可 逆 的(reversible)(reversible)。v 隨隨拮抗劑拮抗劑劑量或濃度增加劑量或濃度增加, ,激動(dòng)劑激動(dòng)劑的的A+BA+B累積累積濃度效應(yīng)曲線平行右移（斜率和最大效應(yīng)不變）濃度效應(yīng)曲線平行右移（斜率和最大效應(yīng)不變）v 拮抗參數(shù)拮抗參數(shù)( antagonism parameter( antagonism parameter，pApA2 2 ) )：當(dāng)當(dāng)拮抗劑拮抗劑與與激動(dòng)劑激動(dòng)劑共存時(shí)，共存時(shí)，激動(dòng)劑激動(dòng)劑增加增加1 1倍時(shí)才倍時(shí)才能達(dá)到原效應(yīng)，此時(shí)能達(dá)到原效應(yīng)，此時(shí)拮抗劑拮抗劑的劑量或濃度的負(fù)對(duì)的劑量或濃度的負(fù)對(duì)數(shù)即為數(shù)即為拮抗參數(shù)拮抗參數(shù)，pApA2 2 越大，拮抗作用越強(qiáng)。越大，拮抗作用越強(qiáng)。2 .2 . 非 競(jìng) 爭(zhēng) 性 拮 抗 劑非 競(jìng) 爭(zhēng) 性 拮 抗 劑 （ n o n c o m p e t i t i v e n o n c o m p e t i t i v e antagonistantagonist）v 拮抗劑拮抗劑（B B）與）與激動(dòng)劑激動(dòng)劑（A A）作用非同一受點(diǎn)，）作用非同一受點(diǎn)，它與受體結(jié)合后妨礙它與受體結(jié)合后妨礙A A與特異性受點(diǎn)結(jié)合?；蚋?jìng)與特異性受點(diǎn)結(jié)合?；蚋?jìng)爭(zhēng)同一受點(diǎn)，以共價(jià)鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，分解爭(zhēng)同一受點(diǎn)，以共價(jià)鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的。慢或是不可逆的。v 不斷提高不斷提高激動(dòng)劑激動(dòng)劑劑量或濃度也不能達(dá)到單獨(dú)劑量或濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用使用激動(dòng)劑激動(dòng)劑時(shí)的最大效應(yīng)（斜率降低，最大效時(shí)的最大效應(yīng)（斜率降低，最大效應(yīng)降低）應(yīng)降低）v 另外，另外，非競(jìng)爭(zhēng)性桔抗劑非競(jìng)爭(zhēng)性桔抗劑也可使激動(dòng)劑的也可使激動(dòng)劑的A+BA+B量效曲線右移。量效曲線右移。激動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非激動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的作用比較競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的作用比較激動(dòng)劑與不同藥物協(xié)同作用時(shí)激動(dòng)劑與不同藥物協(xié)同作用時(shí)與受體親和力的變化小結(jié)與受體親和力的變化小結(jié)NOTE：ED50的變化（的變化（反映藥物與受體親和反映藥物與受體親和力的變化）力的變化）激動(dòng)劑激動(dòng)劑部分激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗劑拮抗劑親和力親和力+ + + +內(nèi)在活性內(nèi)在活性（效能）（效能）+ +激動(dòng)受體激動(dòng)受體的百分比的百分比+ 與激動(dòng)劑與激動(dòng)劑的關(guān)系的關(guān)系拮拮 抗抗拮拮 抗抗圖例圖例