精細有機合成與設計

精細有機合成與設計,二0一五 春,第一章 緒 論,合成化學，是化學最中心的研究與生產(chǎn)任務之一，是新中間體、新藥、新材料、新催化劑等最主要的來源，是化學學科中最活躍、最具創(chuàng)造性的領(lǐng)域，也是整個科學界最活躍的方向?，F(xiàn)在，全世界化學工作者每年合成近百萬種新化合物。  合成化學可分為無機合成與有機合成。迄今人類已知的近2500萬種物質(zhì)中，絕大多數(shù)為有機化合物（約90%以上），90%以上由人工合成。所以，有機合成理所當然地成為合成化學最主要的內(nèi)容。,1.1.1有機合成的定義,有機合成：是指利用化學方法將單質(zhì)、簡單的無機物或簡單的有機物制備成較復雜的有機物的過程。（簡之：有機反應的組合）,1.1有機合成的目的和任務,1、具有生理活性天然產(chǎn)物的分離、結(jié)構(gòu)測定及應用研究； 2、研究反應機理為重點的物理有機化學；3、有機合成：一個具有創(chuàng)造性的領(lǐng)域，不僅能合成天然界供給不足的有機化合物，而且能合成天然界不存在的、新的有意義的有機化合物。,有機化學的發(fā)展三個階段：,1.1.2 基本有機合成和精細有機合成,基本有機合成,從價廉易得的天然資源,如煤、石油、天然氣或農(nóng)副產(chǎn)品等初步加工成一級有機產(chǎn)品如烷、烯、炔、苯、萘等。再進一步加工成二級有機產(chǎn)品，如乙醇、乙酸等。,精細有機合成,以基本有機合成得到的一、二級有機產(chǎn)品為原料，合成一些結(jié)構(gòu)比較復雜、質(zhì)量要求高的化合物。其過程操作條件要求嚴格，步驟比較繁多。其主要應用在藥物、農(nóng)藥、染料、香料的合成。,1.2有機合成的發(fā)展,1828年 ，Woher由異氰酸銨（無機物）合成尿素（有機物），拉開了有機合成的序幕，同時也使有機化學真正成為化學學科主要的分支之一。,階段一 有機化學的開始,1845年 H. Kolbe 實現(xiàn)了從元素單質(zhì)合成乙酸，并第一次用到“合成”這個詞來描述從其他物質(zhì)制取化合物的過程。,1856年，英國化學家W. H. Perkin首次試圖合成復雜的天然產(chǎn)物奎寧(治療瘧疾的藥物),然而在嘗試合成奎寧的過程中， Perkin得到了第一個人工染料-苯胺紫，從而開創(chuàng)了合成染料的新時代。,階段二 初期階段的復雜天然產(chǎn)物的全合成,E. Fischer完成的(+)-葡萄糖的合成,獲得1902年諾貝爾化學獎,1902年，德國化學家 Willstatter 合成了托品酮（1915年noble獎）,21 steps, overall yield 0.75%,1917年，英國化學家 Robinson用新的方法合成了托品酮,overall yield 90%,Robinson為什么能發(fā)現(xiàn)這條合成路線？,Mannich Reaction (1912),Robinson將化學結(jié)構(gòu)、反應性、反應過程以合成方法學的觀點聯(lián)系起來，使有機合成第一次作為一門課程開設出來。,由于在生物堿合成等方面所取得的突出成就，他于1947年獲Noble 化學獎。,recently，Nicolaou通過“一鍋法”反應合成了托品酮,yield 80%,階段三 二戰(zhàn)后的快速發(fā)展,20 世紀下半葉, 以美國的 R. B . Woodward （1917-1979）為代表的有機合成化學家向最復雜的天然產(chǎn)物發(fā)起挑戰(zhàn)，并取得了卓越的成就。Woodward因在天然產(chǎn)物合成方面的突出成就而獲得了1965年的諾貝爾化學獎。,維生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,因在1945-1954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復雜天然產(chǎn)物而1965 年獲Noble 化學獎,在Woodward及Eschenmoser 領(lǐng)導下, 經(jīng)過兩個實驗室，100多位科學家的共同努力，歷經(jīng)8年，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。合成步驟達51步。 將有機合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。,維生素B12,Woodward領(lǐng)導下另一代表性工作: 紅霉素的合成,18個手性中心,理論上有242144個異構(gòu)體,1990年，E.J.Corey 在有機合成理論與方法上的杰出成就而獲得諾貝爾化學獎。于此，理論與實踐的高度統(tǒng)一顯示出：有機合成化學已經(jīng)從科學進入到了科學-藝術(shù)的殿堂。,1、系統(tǒng)建立了逆合成分析方法（Retrosynthetic analysis）,2、 在全合成中設計以及發(fā)展新的合成試劑與方 法方面作出了杰出的貢獻,E.J.Corey (1928-),Selected Synthesis by the Corey Group,如果說Woodward 一生奮斗的成就是將有機合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey 則是將有機合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學的一個關(guān)鍵人物。他的逆合成分析是現(xiàn)代有機合成化學的重要基石，推動了20世紀70年代以來整個有機合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。,哈佛大學Kishi 小組于1989年合成成功“有機合成的珠穆朗瑪峰” -20世紀有機合成工作的標志,分子式：C129H223N3O54，分子量2680，64個手性中心,K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成,美國的“國家癌癥研究中心”從天然植物紅豆杉的樹皮中萃取出紫杉醇(Taxol) ，發(fā)現(xiàn)它具有抗癌的效果，尤其對晚期、轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分顯著的療效。使得紅豆杉被預言為二十世紀對人類貢獻最大的植物。,經(jīng)過 28 個步驟，產(chǎn)率 0.5,經(jīng)過多方尋覓，最后發(fā)現(xiàn)紅豆杉的萃取物中含有濃度很高的紫杉醇主要結(jié)構(gòu)baccatin，這種成分在少數(shù)紅豆杉品種的枝葉中濃度是紫杉醇的近十倍。利用 baccatin作為合成的起始物，需大約 10 個步驟就可合成紫杉醇，并且收率大大提高。,1.3有機合成的現(xiàn)代成就,以研究清楚的有機反應3000多個，其中有普遍應用價值的200多個,已經(jīng)商品化的試劑5萬多個,具有產(chǎn)率高、反應條件溫和、選擇性和立體定向性好的新反應大量出現(xiàn)，如光反應、微生物反應、模擬酶反應,新試劑、新型催化劑的開發(fā)和應用，如固相酶新技術(shù),有機合成方法的進步，如一鍋法反應，組合化學和多樣性導向合成,1.4 有機合成反映的發(fā)展趨勢,1.4.1 有機合成發(fā)展的客觀條件和改進方向,有機合成已建立在堅實的理論基礎上，能夠深度研究反應歷程和本質(zhì)，從而對控制反應的速度、方向，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和組成有更多的主導權(quán)。,新型的合成方法取得進展和突破，從而為合成方法帶來更大的變革。,近代物理測試手段有力促進了有機合成的發(fā)展。,人工智能的使用加快了合成路線的設計速度,1.4.2 有機合成與生命科學與材料科學聯(lián)系越來越緊密,1.4.3 與環(huán)境科學密切相關(guān)的有機合成化學,簡化反應步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝,新的或非傳統(tǒng)的“潔凈”反應介質(zhì)的開發(fā)利用,生物轉(zhuǎn)化反應具有高效，高選擇性和清潔反應的特點，非常符合綠色化學的要求,1.5 有機合成反應和方法學,有機合成的三大要素：有機合成基元反應有機合成方法與技術(shù)有機合成設計策略,碳碳鍵的形成、斷裂和重組,有機合成反應,官能團的引入和轉(zhuǎn)換,有機合成 新試劑,有機合成方法學,有機合成新技術(shù),有機合成路線設計,逆合成分析法,分子簡化法,官能團置換或消去法,分子拆解法,F. A. Carey 著，王積濤譯，高等有機化學， B. 反應與 合成，高等教育出版社，1986。巨勇，有機合成化學與路線設計，清華大學出版社（第二版），2007。吳毓林，姚祝軍，現(xiàn)代有機合成化學，科學出版社，2001。W. Carruthers 著，李潤濤等譯，有機合成的一些新方法，河南大學出版社，1991。,參考書,第二章 有機合成與路線設計基礎,.1有機合成的要點,以周期表為依據(jù) 以羰基化合物為中心鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性 對等性（Equivalent） 氧化態(tài)反應的種類,以周期表為依據(jù) 雖然古老的說法認為有機化學只是、和鹵素的化學，但現(xiàn)代有機合成化學已經(jīng)擴充到周期表中各種元素，進行各種類型的反應。如硼、硅、磷、硫、砷等元素參與的為中心的元素有機化學；鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代都有特殊的性質(zhì)，就形成了有機氟化學。有機金屬化學（尤其是過渡金屬的有機分子絡合物）的興起，不僅在有機化學和有機合成化學方面做出了很大的貢獻，而且在無機與有機之間構(gòu)筑了一座廣寬的橋梁。就涉及元素的種類來說，有機化學和無機化學已逐步接近。,以羰基化合物為中心:在眾多有機基團中，羰基是一種很活潑的基團。很多有機反應都涉及這種基團。如：醛、酮分子之間的羥醛縮合反應，醛被氧化成羧酸衍生物的反應，醛、酮還原成醇的反應，醛、酮轉(zhuǎn)化為含氮化合物的反應等。此類反應在有機合成中居于樞紐地位。,鍵結(jié)（bonding）的方式和鍵的極性基本的鍵結(jié)（也可叫鍵聯(lián)）方式有兩類：碳與碳相結(jié)和碳與非碳原子相結(jié)（即與官能團相結(jié)）。有機合成化學中的最根本課題：碳骨架的建立和碳與官能團的結(jié)合。有機合成中考慮鍵結(jié)時，應以邏輯式逆推的方法：將鍵結(jié)拆開（disconnection of bonding）形成兩個極性部分，再在合成設計時將這兩個極性部分作為兩個反應物經(jīng)合成反應發(fā)生鍵結(jié)。 例如，要合成的鍵結(jié)，就可考慮鍵結(jié)的極性是C（或是 與）。前者可以是常見的鹵代烷，而后者可以是常見的胺類。鹵代烷與胺作用形成 鍵結(jié)。,對等性（Equivalent） 這是有機合成化學中常用的專用術(shù)語氰醇類的碳負離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類,合成子是指可用于有機反應中的合成單位。(對等性),氧化態(tài)氧化態(tài)的問題不僅在無機化學中很重要，在有機化學中同樣很重要。這涉及有機反應中非常重要的氧化還原反應。一般說，在有機化學反應中一個分子中某原子的絕對的氧化態(tài)并不特別重要，但作用過程中氧化態(tài)的變化，即相對的氧化態(tài)是很重要的。碳原子在各種不同的狀態(tài)下，氧化態(tài)是不同的，是變化的。這是有機反應本質(zhì)的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態(tài)是不同的。它們可用還原（氫化）聯(lián)系起來。,氧化態(tài)含氧有機物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化態(tài)也不相同。元素有機化合物的氧化態(tài)的不同更為明顯。氮的氧化態(tài)硫的氧化態(tài)磷的氧化態(tài)硅的氧化態(tài),反應的種類:（i） 骨架和官能團都無變化,反應的種類: （ii） 骨架不變，僅官能團變,反應的種類: （iii） 骨架變化和官能團不變化,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化分子內(nèi)消除,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化蓖麻酸的熱裂解（由大變?。?2.2 有機合成路線設計的基本方法,要做好有機合成路線設計，除了對有機合成技術(shù)要熟練掌握以外，很重要的是要有科學的思維方法，即要有邏輯思維。這方面也有一些固定的原則和成熟的方法。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有機合成路線設計的最簡單，最基本的方法。其他一些更復雜的設計方法都是建立在此方法的基礎上的，所以我們首先要掌握逆合成法（有時也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整個思路也可稱為逆（反）合成分析。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指從某些原料出發(fā)，經(jīng)過若干步反應，最后合成出所需的產(chǎn)物。最后產(chǎn)物就是合成目標物，或叫“目標分子”（target molecule，TM）。實際上。進行合成路線設計時是反其道而行之，即從目標分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步地考慮，先可由哪些中間體合成目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。這種方法就是“逆合成”。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （2）分子簡化法（Simplication）,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （2）分子簡化法（Simplication） 如一個分子有明顯的對稱性，在考慮它的合成法時就應充分利用其對稱性來簡化合成方法。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,2.2 有機合成路線設計的基本方法,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,Michael Reaction,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,H,2,O,PhSeBr ;,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已討論到目標分子中的極性鍵可以進行拆解（也叫拆開）成兩個極性分子。 實際上，這就是考慮逆合成方法時的主要思路之一。同一目標物可以有幾種拆解的方法，就需要加以比較，確定應采用何種合成方法。在下例中，逆合成箭頭上標志拆解處。 這里主要的是 合適的拆開部位； 鍵極性的方向，就涉及試劑的選用,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 會集法（Convergence）盡量將目標分子拆解成兩大部分，再將這兩部分拆成次大部分。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 會集法（Convergence）對稱分子拆開相同部分，減少合成步驟。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV） 避免大環(huán)的合成 因為八員以上大環(huán)的化合物不易獲得，而這方面的化學反應也很少開發(fā)，所以解時應盡量避免形成大環(huán)的合成基。 當然，隨著大環(huán)化合物研究的進展，這個原則將會逐漸被修飾。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,合成設計的實例,昆蟲激素Brevicomin逆合成分析,O,M,e,O,1,5,C,1,/,O,O,H,O,M,e,1,2,3,4,5,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,M,e,H,O,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,M,e,O,合成設計的實例,昆蟲激素Brevicomin逆合成分析,2.3 有機合成反應的選擇性,（一）按選擇方式大致分為三種:,1、化學選擇性（Chemoselectivity）,2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity）,3、立體選擇性（Stereoselectivity）,1、化學選擇性（Chemoselectivity）,分子中的官能團，不需要加以保護和特殊的活化，某一官能團本身就有選擇性的反應。,2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity）,在反應中，反應試劑定向地進攻反應物的某一位置，或定向地發(fā)生在作用物的某一位置，而生成指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。,沃爾齊格勒 (Wöhl-Ziegler) 反應,3、立體選擇性（stereoselectivity）,凡是在一個反應中，一個立體異構(gòu)體的產(chǎn)量超過或是大大超過其他可能的立體異構(gòu)體，即為立體選擇性反應。其與作用物的位阻、過渡狀態(tài)的立體化學要求以及反應條件有關(guān)。,學習選擇性的目的就是要學會利用選擇性達到對目標產(chǎn)物的選擇性合成。,