白血病分子生物學(xué)PPT課件
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白血病分子生物學(xué),白血病分子生物學(xué),白血病的分子機制 白血病的分子檢測 白血病分子檢測的臨床應(yīng)用,白血病的分子機制,基因(gene):合成有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA所必需的全部核酸序列。 癌基因(oncogene):細胞或病毒中存在的,能誘導(dǎo)正常細胞轉(zhuǎn)化并使之獲得新生物特征的基因。 癌基因活化的方式: 點突變 染色體重排 基因擴增 抑癌基因(tumor suppressor genes):指一類基因,其產(chǎn)物對細胞生長增殖起負調(diào)控的作用,并能潛在抑制細胞的惡變。,白血病的分子機制,,白血病的分子機制,增殖過度 分化阻斷 凋亡受抑,“二次打擊”學(xué)說,D.Gary Gilliland Best Practice 16:409-417,白血病的分子檢測,Southern blot Northern blot Western blot FISH PCR 測序 芯片,白血病的分子檢測,PCR反應(yīng)原理,N = N0 x (1+E)n N:擴增子數(shù)量 N0:起始模板數(shù)量 E:擴增效率 n:循環(huán)數(shù),白血病的分子檢測,PCR理論方程,白血病的分子檢測,PCR方法優(yōu)點 快速 靈敏 特異 PCR方法缺點 假陽性 假陰性,白血病的分子檢測,PCR:僅適用于染色體斷裂點叢集于相對小的范圍內(nèi)(<2kb),如T-ALL中SIL-TAL1。 RT-PCR:可用于染色體斷裂點跨越很大的區(qū)域的融合基因。 巢式RT-PCR:可顯著提高反應(yīng)的特異性,增加擴增效率。 RQ-PCR:可定量擴增產(chǎn)物。,白血病的分子檢測,RQ-PCR(Real-time Quantitative PCR) 熒光標記擴增產(chǎn)物 熒光標記引物 特異性熒光標記探針 TaqMan探針、分子信標、雜交雙探針 熒光染料直接結(jié)合擴增產(chǎn)物 SYBR Green I與DNA雙鏈結(jié)合 動態(tài)監(jiān)測熒光信號變化,TaqMan探針法,特異性高 多重基因定量 成本較高,SYBR Green I 法,成本低 最適合初步篩查 熔解曲線功能 無法多重檢測 無模板特異性 靈敏度低,白血病的分子檢測,CT值:熒光信號有統(tǒng)計學(xué)意義顯著增長(穿過閾值線)時的循環(huán)次數(shù) CT值與起始模板量成反比,白血病的分子檢測,RQ-PCR的檢測系統(tǒng): 該系統(tǒng)內(nèi)置了96孔PCR儀,且在每個反應(yīng)孔上均有一個監(jiān)測探頭用于檢測PCR反應(yīng)管中的熒光強度。平均每8-12秒就檢測一次,以達到實時檢測的目的。 系統(tǒng)中的電腦系統(tǒng)同時不斷地分析來自檢測系統(tǒng)的信息,不斷計算每個反應(yīng)管中的熒光強度,并最終得到CT值。 該系統(tǒng)可以根據(jù)標準品的CT值和拷貝數(shù)自動繪制標準曲線,并計算未知樣品中的目的基因拷貝數(shù)。,白血病的分子檢測,RQ-PCR方法優(yōu)點: 靈敏而特異 起點定量 閉管化學(xué)(污染的風(fēng)險低) 沒有PCR后處理(無需走膠,拍照等) 高度自動化 定性:單數(shù)據(jù)點測定 定量:多數(shù)據(jù)點測定 能做基因分型及SNP鑒定,RQ-PCR的操作流程,從細胞或組織中抽提DNA或RNA,用PCR或RT-PCR擴增特異片段,將PCR產(chǎn)物克隆到合適的載體上,純化,定量和系列稀釋質(zhì)粒DNA或RNA,體外轉(zhuǎn)錄成RNA片段(僅用于RNA樣品),構(gòu)建標準曲線(CT υ lgcopy),樣品的定量檢測,校正樣品基因拷貝數(shù),,,,,,,,白血病分子檢測的臨床應(yīng)用,白血病的分子生物學(xué)檢查對白血病診斷分型及預(yù)后判斷有以下幾方面意義: 補充MIC檢查的不足 發(fā)現(xiàn)新的亞型 監(jiān)測白血病的微小殘留病灶(MRD) 為研究白血病的發(fā)病機制打下基礎(chǔ),白血病分子檢測的臨床應(yīng)用,PCR方法檢測MRD常用的分子標志,AML1-ETO,t(8;21)(q22;q22) 6~8%原發(fā)性AML,在M2中的陽性率為20~40%,在M2b中陽性率為90% 少見于M4和M1,極少見于MDS和骨髓增生綜合癥 AML1-ETO+白血病細胞有一定程度的分化能力,能分化至較成熟的嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞,且對化療反應(yīng)較敏感 AML1-ETO+患者對大劑量阿糖胞苷治療效果好,具有較高的緩解率,無病生存期長,預(yù)后較其他AML亞型(M3除外)好,AML1-ETO,對初發(fā)患者進行t(8;21)和AML1-ETO融合基因的檢測對其預(yù)后判斷及治療方案的制定相當(dāng)重要 AML1-ETO定性結(jié)果不能用于評價患者MRD情況 RQ-PCR能實時反映體內(nèi)AML1-ETO水平。連續(xù)定量AML1-ETO轉(zhuǎn)錄本水平可判定有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者,以便及早治療干預(yù)以防血液學(xué)復(fù)發(fā),,AML1- 陰性 ETO+,C-KIT基因突變,C-KIT為III型受體酪氨酸激酶家族(還包括c-FMS,PDGFRβ和c-KIT)成員之一 AML1-ETO可誘導(dǎo)性表達的轉(zhuǎn)基因小鼠,并不導(dǎo)致白血病發(fā)生 C-KIT突變可見于伴inv(16)的M4以及伴t(8;21)的M2患者 26/54例(48.1%) M2b患者中檢測到C-KIT基因突變 57例不伴t(8;21)的其他類型血液腫瘤患者均未檢測到C-KIT基因突變 以上結(jié)果提示C-KIT突變與M2b密切相關(guān)(R=0.94, P<0.01),C-KIT基因突變,C-KIT基因結(jié)構(gòu),JM,,C-KIT基因突變,外周血白細胞計數(shù),C-KIT基因突變,生存曲線,PML-RARα,t(15;17)(q22;q21) 98%M3患者 繼t(15;17)之后,又先后發(fā)現(xiàn)4種M3特異的累及RARα的變異性染色體易位:t(11;17)(q23;q21),t(5;17)(q35;q21),t(11;17)(q13;q21)以及dup(17)(q21.3;q23),分別產(chǎn)生PLZF-RARα,NPM-RARα,NuMA-RARα和STAT5b-RARα融合基因 臨床上,具有PLZF-RARα或STAT5b-RARα融合基因患者對ATRA治療不敏感,其余三種染色體易位患者經(jīng)ATRA治療可獲完全緩解,PML-RARα,APL累及的RARα基因及其伙伴基因結(jié)構(gòu)示意圖,,PML-RARα,由于PML基因斷裂點不同產(chǎn)生3種不同的PML-RARα異構(gòu)體 約55%的M3患者為L型,40%為S型,5%為V型,且每位患者只表達一種PML-RARα融合蛋白 形態(tài)學(xué)上S型白血病細胞常為低分化的并且這些患者可見繼發(fā)細胞遺傳學(xué)異常,V型APL患者的白血病細胞體外對ATRA的敏感度低,PML-RARα,RT-PCR檢測PML-RARα是敏感且特異的APL診斷方法,還能用于治療后MRD監(jiān)測。PML-RARα陽性提示的分子復(fù)發(fā)常早于臨床復(fù)發(fā)3-6個月,為臨床采取進一步治療措施提供了保障 RQ-PCR能有效反映患者在發(fā)病、治療、緩解、復(fù)發(fā)整個過程的白血病細胞負荷,在MRD監(jiān)測中比RT-PCR具有更高價值,,,L+ 陰性 S+,FLT3基因突變,Fms-related tyrosine kinase 3 FLT3為III型受體酪氨酸激酶家族(還包括c-FMS,PDGFRβ和c-KIT)成員之一,該類受體因在造血過程中造血細胞的增殖和存活中發(fā)揮重要調(diào)控作用 綜合國外各研究報道, FLT3-ITD和D835突變在AML中陽性率分別為24%(385/1585)和7%(30/429),總陽性率超過30%,使其成為AML中最普遍發(fā)生突變的靶基因 許多臨床研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LT3突變還與臨床預(yù)后密切相關(guān),尤對60歲以下的AML患者,F(xiàn)LT3突變患者預(yù)后較差,且可獨立于核型之外,FLT3基因突變,,FLT3基因突變,FLT3基因主要突變類型,FLT3基因突變,mut-FLT3信號通路,FLT3基因突變,外周血白細胞計數(shù),CBFβ-MYH11,inv(16)(p13;q22)及t(16;16)(p13;q22) 主要見于M4Eo,10%不伴異常嗜酸細胞M4,少見于M2 CBFβ-MYH11融合蛋白通過干擾核心結(jié)合因子(core binding factor,CBF)的轉(zhuǎn)錄激活作用而致病 具有CBFβ-MYH11的患者對化療敏感,預(yù)后較好,故提高檢測率尤具臨床意義,CBFβ-MYH11,CBFβ-MYH11具有多種變異型,其中最常見的為A型,占80% RT-PCR檢測CBFβ-MYH11進行MRD監(jiān)測顯示,大部分患者在完全緩解時PCR轉(zhuǎn)陰,但仍有小部分長期存活者PCR仍為陽性 最新研究采用RQ-PCR檢測CBFβ-MYH11轉(zhuǎn)錄本水平來評價M4Eo患者MRD情況,預(yù)示復(fù)發(fā),,,,NPM基因突變,Nucleophosmin,為核-漿穿梭蛋白,調(diào)控p53-ARF通路 見于~50%核型正常的AML患者,而在伴低危/高危核型患者中極少見 主要見于M4/M5中 第12號外顯子的插入/缺失 伴此突變患者WBC計數(shù)高 目前,此突變的預(yù)后價值各研究組報道不一,尚待進一步證實,DEK-CAN,t(6;9)(p23;q34) 主要見于M2或M4,也見于M1,MDS-RAEB 伴DEK-CAN的患者年齡一般較輕,且預(yù)后較差 此類患者進行分子監(jiān)測有助于判斷患者預(yù)后,調(diào)整治療方案,,N-RAS基因突變,為RAS基因家族成員之一,染色體定位于1p32.2。具有GTP/GDP結(jié)合和GTPase活性,調(diào)控正常細胞的生長 此基因突變存在于11-30%AML 突變熱點位于codon12,13和61 在inv(16)/t(16;16),inv(3)/t(3;3)中突變率較高,而在t(15;17)中低 伴此突變患者外周血WBC計數(shù)低 該突變預(yù)后意義尚不明,WT-1基因高表達,Wilms tumor 1 是無特異分子異常的急性白血病患者理想的MRD檢測指標 伴此基因高表達者預(yù)后差,且表達程度與預(yù)后相關(guān),BCR-ABL,t(9;22)(q34;q11) 15~30%成人ALL及3~5%兒童ALL 9號染色體的斷裂點與CML相同,但22號染色體斷裂點具有異質(zhì)性 此融合蛋白p190刺激細胞增殖的能力比p210要強。在轉(zhuǎn)基因試驗中觀察到p190誘發(fā)的白血病具有起病早、發(fā)展快和惡性程度高的特點 BCR-ABL+ALL患者預(yù)后差,5年存活率<20%,因此這些患者在緩解后需進行骨髓移植治療,BCR-ABL,對于自體或異體移植ALL患者,移植前后BCR-ABL的有無以及BCR-ABL的轉(zhuǎn)錄本類型與預(yù)后有關(guān),,e1a2+ 陰性,E2A-PBX1,t(1;19)(q23;p13) 5~6%兒童ALL和3%成人ALL 此類患者具有高的白細胞計數(shù),高的血清乳酸脫氫酶及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,預(yù)后差,平均無病生存期(DFS)僅6個月,3年DFS為20%,需給予這些患者強化治療才能獲得較好的預(yù)后 核型和E2A-PBX1檢測對此類患者的診斷和治療方案的選擇至關(guān)重要 E2A-PBX1的預(yù)后價值需更多的臨床研究證實,,,TEL-AML1,t(12;21)(p13;q22) 25%兒童ALL,是兒童ALL中最常見的分子異常 目前為止尚未在T-ALL,AML或NHL中發(fā)現(xiàn)t(12;21),在嬰兒白血病中極少報道,在成人白血病患者中頻率很低(<2%) 此類患者發(fā)病年齡?。?歲~10歲),WBC計數(shù)低(<50 000/L),免疫表型為前B-ALL 此類患者對治療反應(yīng)佳,完全緩解時間長,預(yù)后好,TEL-AML1,由于12p和21q末端在常規(guī)顯帶中很相似,因此常規(guī)細胞遺傳學(xué)方法檢出率僅0.05%,需應(yīng)用FISH或RT-PCR方法提高檢測陽性率 TEL基因重排是獨立預(yù)后因素,RT-PCR檢測TEL-AML1融合基因能將低危險度與高危險度的ALL患者區(qū)分開來。因此早期檢測TEL-AML1融合基因?qū)εR床預(yù)后,確定合適的治療方案都有重要意義,,,MLL相關(guān)融合基因,累及MLL基因的分子異常見于5.2%AML,22%ALL和混合性白血病及某些淋巴瘤,還可見于治療相關(guān)白血病,尤接受topoisomerase II抑制劑治療的患者 MLL基因涉及五十余種染色體易位,產(chǎn)生不同的融合蛋白,且每種融合蛋白都與特定的白血病表型相關(guān)。最常見的有: t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4融合基因 ALL t(9;11)(p22;q23) MLL-AF9融合基因 AML t(11;19)(p13;q23) MLL-ENL融合基因 AML及ALL,MLL相關(guān)融合基因,至今,MLL相關(guān)融合蛋白的致病性還不清楚,推測其可能具有雙重作用: ——融合蛋白可能獲得新的功能,促使細胞轉(zhuǎn)化 ——MLL發(fā)生斷裂后,缺失鋅指結(jié)構(gòu)域的MLL不能與DNA結(jié)合,失去其轉(zhuǎn)錄活化功能,使受MLL調(diào)節(jié)的靶基因(HOX基因)表達異常,也影響造血細胞的發(fā)育,MLL-AF4,t(4;11)(q21;q23) t(4;11)的發(fā)生率在不同年齡段是不同的,在嬰兒ALL中最多見,為50~70%,而在兒童和成人中較低,分別為2%和3~6% 此類患者發(fā)病年齡低(通常<2歲),白細胞計數(shù)高,常伴有內(nèi)臟巨大并累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) 此類患者病情兇險,預(yù)后差。患者對標準治療方案很可能無效,需給予強化治療。目前應(yīng)用高劑量Ara-C治療,使這些患者預(yù)后有所提高,MLL-AF4,對≤2歲的嬰幼兒急性白血病患者應(yīng)常規(guī)進行MLL-AF4融合基因的檢測以篩選出高?;颊?,給予強化治療提高生存率 RT-PCR可在所有t(4;11)患者初發(fā)時檢測到MLL-AF4融合基因。由于該融合基因累及的2個基因的斷裂點變異性較大,因此PCR應(yīng)包括所有斷裂點以免產(chǎn)生假陰性結(jié)果,,,TAL1基因重排,t(1;14)(p32;q11),TAL1-TCRδ融合基因 3%T-ALL 易位使TAL1基因與TCRδ位點并置,其5′端正常轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)被TCRδ 5′部分所取代,而后者在T細胞中有高表達,TAL1基因重排,1p32缺失,SIL-TAL1融合基因 16~26%T-ALL 該重組僅見于T-ALL,是T-ALL的一個有用的克隆標志 缺失部分可能為TAL1基因的調(diào)控序列,使TAL1基因表達失控,導(dǎo)致與染色體易位相似的表型 常規(guī)遺傳學(xué)方法檢測不到這一異常,而SIL-TAL1融合處特異的序列能作為這類患者特異的分子標志用于PCR檢測,,,TAL1基因重排,TAL1異常僅見于T-ALL,尚未見于B-ALL,AML和T細胞NHL,是兒童T-ALL中最常見非隨機遺傳缺陷,是監(jiān)測大多數(shù)T-ALL的侯選基因 伴TAL1異常的患者血象表現(xiàn)為高白細胞計數(shù),高血紅蛋白含量,免疫表型為CD2+/CD10– 盡管在治療反應(yīng)上,有TAL1重排患者和無TAL1重排患者無顯著差異,但伴TAL1重排患者4年無事件生存率(EFS)高于不伴TAL1重排的患者,分別為59±11%和44±7%,提示伴TAL1重排患者預(yù)后較好,HOX11基因異常表達,t(10;14)(q24;q11) ,t(7;10)(q34;q24) 7%的T-ALL 易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因調(diào)控序列,導(dǎo)致其異常表達 另有部分HOX11高表達患者核型正常 伴有此種異常的患者對聯(lián)合化療反應(yīng)好,預(yù)后也較其他T-ALL患者要好,完全緩解率為100%,平均無病生存期為46個月,3年無病生存率為75%,HOX11L2基因異常表達,t(5;14)(q35;q32) 20%的兒童T-ALL 易位使HOX11L2基因處于CTIP2調(diào)控元件的控制下,而CTIP2基因在T淋巴細胞分化時高度表達 在隨訪患者中檢測到高水平HOX11L2說明白血病細胞的存在,強烈預(yù)示復(fù)發(fā),而完全緩解患者HOX11L2表達水平迅速降低,并維持在一個低水平??梢奌OX11L2的表達水平可作為MRD檢測的標志,NOTCH1基因突變,NOTCH1信號對CLP(common lymphoid progenitors)向T細胞定向以及前T細胞受體復(fù)合物組裝是必須的 35-50% T-ALL患者存在此基因突變 伴NOTCH1基因突變的成年T-ALL患者預(yù)后較差,NOTCH1基因突變,NOTCH1基因結(jié)構(gòu),,NOTCH1基因突變,生存曲線,,,BCR-ABL,t(9;22)(q34;q11) >90% CML患者 BCR-ABL融合蛋白(p210)的酪氨酸蛋白激酶活性較正常ABL高,可能是BCR對ABL激酶活性調(diào)節(jié)區(qū)的作用所致 由于<5%CML患者為隱匿性Ph染色體,因此無Ph染色體CML患者還需使用更靈敏的分子檢測手段如FISH或RT-PCR檢測BCR-ABL融合基因 RT-PCR還能區(qū)分e1-a2和b2-a2/b3-a2二種BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本,從而區(qū)分ALL患者與CML急淋變患者,進而分別對兩種不同患者采用不同的治療方案,BCR-ABL,巢式RT-PCR檢測BCR-ABL融合基因用于CML移植患者移植后MRD監(jiān)測??稍诨颊哐簩W(xué)復(fù)發(fā)前的6~24個月骨髓檢測就呈陽性。 RQ-PCR還能動態(tài)觀察患者治療后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平變化情況,反映療效。,b3a2+ b2a2+ 陰性,GATA2基因突變,調(diào)控早期造血干細胞增殖分化的轉(zhuǎn)錄因子,維持造血干祖細胞的增殖和自我更新能力 CML急變患者中新發(fā)現(xiàn)GATA2基因突變, 而CML慢性期、加速期,AML(M1-M7),MDS,ALL,CLL,淋巴瘤和骨髓瘤患者,以及正常對照均未發(fā)現(xiàn)該突變,可見GATA2基因突變僅與CML急變相關(guān),是CML疾病進展過程中的獲得性突變??偘l(fā)生率為12.5%(5/40),且均造成CML急粒單變 GATA2基因突變與CML患者疾病進展和預(yù)后的關(guān)系有待進一步闡明,JAK2基因突變,Janus kinase 2 此基因突變主要見于MPD和MDS,另可存在于部分AML尤M2 突變?yōu)閂617F 突變?nèi)コ薐AK2 JH2負性調(diào)控,導(dǎo)致該基因的持續(xù)活化,賦予細胞增殖存活優(yōu)勢 JAK2可成為靶向治療的靶點,MDS相關(guān)基因異常,Delta樣(Dlk)基因編碼Dlk蛋白在MDS明顯增高者55%,而AML僅10%,可能是MDS特異性基因,但作為診斷MDS的標志基因尚待進一步確定,MDS相關(guān)基因異常,RAS 此原癌基因超家族編碼鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)調(diào)節(jié)細胞生長相關(guān)信號 ras癌基因的活化,尤其是N-ras的激活可在約35%的MDS患者中發(fā)生 FMS 為集落刺激因子1,控制單核-巨噬細胞生長、分化及功能 fms基因的突變可在16%的MDS患者中發(fā)現(xiàn) ras和fms突變主要見于粒-單細胞分化的疾病,即MDS中的CMML,患者生存期短,轉(zhuǎn)AML多,MDS相關(guān)基因異常,p53 在MDS時,p53突變較少見(<5%),但在較為進展的病例中可高達15% p53突變意味著化療耐藥和生存期縮短,因而是一種有意義的預(yù)后指標 FLT3 10%MDS有FLT3點突變,加快進展為AML,但FLT3-ITD少見 AML1(RUNX1) 為MDS較常見的點突變,發(fā)生率25%,導(dǎo)致核心結(jié)合因子(CBF)亞單位正常功能缺失,易轉(zhuǎn)化AML,Ig/TCR基因重排,Ig/TCR基因重排檢測,對決定白血病的細胞來源系列乃至分化階段,有重大意義 在B系A(chǔ)LL中分別有95%,54%,55%和33%的患者有IgH,TCRδ,TCRγ和TCRβ基因重排,在T-ALL中相應(yīng)的基因重排率分別為14%,68%,91%和89% 由于重排的多樣性,重排的Ig和TCR基因連結(jié)區(qū)序列在各淋巴(前體)細胞中是不同的,因而每位患者有其各自特異的Ig/TCR基因重排序列,這一特定的Ig/TCR基因重排序列可作為該惡性克隆的分子標志,在分子水平進行診斷分型,還可通過PCR檢測緩解期患者有無初發(fā)時的Ig/TCR基因重排來追蹤殘余白血病細胞,用于預(yù)后判斷,Ig/TCR基因重排,Ig的基因由Lκ,Lλ和H三個基因組組成,分別編碼Lκ鏈,Lλ鏈和H鏈。L和H基因又由編碼Ig分子的V區(qū)和C區(qū)基因構(gòu)成。 B細胞分化: IgH重排 κ重排 IgH/κ表達 IgH重排 λ重排 IgH/λ表達 κ錯誤重排/缺失,,,,,Ig/TCR基因重排,TCR由兩條肽鏈組成,αβ鏈或γδ鏈,不論是哪一種肽鏈,其胞膜外區(qū)均包括兩部分,即V區(qū)和C區(qū)。相應(yīng)的編碼基因為TCRA,TCRB, TCRG和TCRD。 T細胞分化: TCRD重排 TCRG重排 TCRγδ表達 TCRB重排 TCRA重排 TCRαβ表達 TCRD缺失,,,,,Ig/TCR基因重排,Ig/TCR基因多樣性的機制 組合造成的多樣性 ~2x106 Ig, ~3x106 TCRαβ, ~5x103TCRγδ 連接造成的多樣性 >1012 Ig和TCR 體細胞高頻突變造成的多樣性 僅限于成熟B淋巴細胞,Ig/TCR基因重排,V-D-J重排:IgH,TCRB,TCRD V-J重排:Lκ,Lλ,TCRA,TCRG,Ig/TCR基因重排,謝 謝!,- 1.請仔細閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預(yù)覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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