毒理學(xué)基本概念PPT課件

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1,,,,,三鹿原董事長田文華被判無期并處罰金2000多萬,2,第二章 毒理學(xué)基本概念,第二章 食品毒理學(xué)基本概念,第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用 第二節(jié) 劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 第四節(jié) 安全限值,第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用,毒物 毒性 毒性作用及分類 損害非損害作用 聯(lián)合毒性作用 靶器官 生物學(xué)標(biāo)志物,一、毒物,毒物（Toxicant)在一定條件下，較少劑量即能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為毒物。中毒：毒物進(jìn)入機(jī)體后引起的病理過程。 （1）毒物主要通過化學(xué)損傷使生物體遭受損害。有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥抑制膽堿酯酶的活性。 （2）毒物與非毒物無絕對界限。,,,,,廣義上的毒物,區(qū)分一種外源化學(xué)物是否有毒，必須充分考慮其接觸的劑量和途徑。,（1）人體對硒（Se）的每日安全攝入量為50～200μg，低于50μg 則會導(dǎo)致心肌炎、克山病免疫力下降等疾??；攝入量在 200～1000μg之間則會導(dǎo)致中毒；如每日攝入量超過 1mg則可導(dǎo)致死亡。（2）正常情況下氟是如人體組成所必需的微量元素；過量的氟化物吸收進(jìn)入人體后，可作用于骨骼，使機(jī)體的鈣、磷代謝紊亂，導(dǎo)致低血鈣、氟斑牙和氟骨癥等一系列病理性變化；氟及其化合物如果是直接與呼吸道和皮膚接觸，則會產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用和腐蝕作用。,毒物分類,工業(yè)化學(xué)品：生產(chǎn)原料、輔料、中間體、副產(chǎn)品等； 食品添加劑：食用色素、香精、防腐劑等；日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；農(nóng)用化學(xué)品：化肥、殺蟲劑、保鮮劑、生長調(diào)節(jié)劑等；醫(yī)用化學(xué)品：藥物、消毒劑、血管造影劑（碘普羅胺）等；環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素、細(xì)菌/霉菌毒素等；軍事毒物：如沙林、芥子氣、索曼等毒素；放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。,毒素（Toxin）,毒素是毒物的一種，特指由活的有機(jī)體產(chǎn)生的一類特殊毒物。植物毒素（phytotoxin） 動(dòng)物毒素（zootoxin） 霉菌毒素（mycotoxin） 細(xì)菌毒素（bacterial toxin）內(nèi)/外,二、毒性,毒性(toxicity)是指外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。 毒性高：小劑量即可對機(jī)體造成一定的損害; 毒性低：大劑量才呈現(xiàn)毒性。,引起機(jī)體某種有害反應(yīng)的 劑量 是衡量毒物毒性的指標(biāo),毒 性,影響毒性的因素：劑量：動(dòng)物機(jī)體每kg體重接觸毒物的量。接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）接觸期限、接觸速率和頻率,接觸期限（強(qiáng)度、性質(zhì)差別）急性毒性試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)一次或多次高劑量染毒亞急性毒性試驗(yàn) 1個(gè)月或1個(gè)月內(nèi)的重復(fù)高劑量染毒亞慢性毒性試驗(yàn) 1-3個(gè)月內(nèi)的多次低劑量染毒慢性毒性試驗(yàn) 3個(gè)月以上的重復(fù)低劑量染毒,毒 性,苯的急性中毒表現(xiàn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，而較長時(shí)間重復(fù)接觸則導(dǎo)致再生障礙性貧血和白血病。,接觸速率：染毒劑量相同，吸收速率快者，毒性強(qiáng)。 接觸頻率：接觸間隔短于其生物半衰期，易引起中毒。,選擇毒性（selective toxicity）,一種化學(xué)物質(zhì)只對某一種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。 受到損害的生物或組織器官稱為靶生物或靶器官。 外源化學(xué)物在靶器官中的濃度并不一定最高。甲基汞的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但甲基汞在腦組織中的濃度卻遠(yuǎn)低于肝臟和腎臟。,,外源化學(xué)物對機(jī)體存在選擇毒性的原因,1. 物種和細(xì)胞學(xué)的差異動(dòng)/植物、原/真核細(xì)胞（細(xì)胞壁無/有） 2. 不同生物或組織器官對外源化學(xué)物貨其毒性代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同如在醫(yī)學(xué)上用放射性 I 131治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，就是利用甲狀腺能選擇性蓄積碘的功能。 3. 不同生物或組織器官對外源化學(xué)物所造成損害的修復(fù)能力存在差異化合物N-甲基-N-亞甲基脲（MNU）對大鼠誘發(fā)的腫瘤主要在胸部，在肝臟中從未發(fā)現(xiàn)。,4. 不同生物或組織器官對外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程有差異,（1）小鼠能抵抗黃曲霉毒素B1的致肝癌作用，而大鼠即使攝入很少量黃曲霉毒素B1也會誘發(fā)肝臟腫瘤。（小鼠：谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的同工酶） （2）人對甲醇的毒性就特別敏感。 （3）磺胺類藥物對細(xì)菌有選擇毒性，對人體卻沒有。,甲氧芐氨嘧啶,,,谷氨酸,+,+,,,細(xì)菌,三、毒性作用及分類,毒性作用指外源化學(xué)物對生物體的損害作用。,毒作用分類,速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 對形態(tài)功能的影響 過敏性反應(yīng) 特異體質(zhì)反應(yīng) 過敏性反應(yīng)/ 特異體質(zhì)反應(yīng),速發(fā)性毒作用(immediate toxic effect)某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用(delayed toxic effect)在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。有機(jī)磷類化合物、致癌性外源化學(xué)物。,毒作用分類,毒作用分類,局部毒性作用(local effect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收，并分至全身后所產(chǎn)生的損害作用。,毒作用分類,可逆作用(reversible effect)是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。濃度低、時(shí)間短、損傷輕。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深。肝硬化、腫瘤。,毒作用分類,對形態(tài)的影響機(jī)體組織形態(tài)發(fā)生的肉眼或鏡下可見的病理變化。多數(shù)不可逆：組織壞死、神經(jīng)元損傷。 對功能的影響外源化學(xué)物引起靶器官功能的可逆性變化。,IgE免疫球蛋白,機(jī)體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)主要見于過敏性體質(zhì)及過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等。 過敏反應(yīng)是由化學(xué)物質(zhì)的突然釋放導(dǎo)致的，包括血液和組織細(xì)胞中的組胺。這種釋放又是由抗體（免疫球蛋白 IgE ）對不良物質(zhì) ( 過敏原 ) 的反應(yīng)引發(fā)的。 特異性過敏性體質(zhì)人群的血清里IgE免疫球蛋白含量高出正常人幾倍到幾十倍，是患者發(fā)生急性蕁麻疹的內(nèi)在致病因子。,過敏性反應(yīng)（hypersensitivity）,普通食物引發(fā)急性蕁麻疹原因,患者對蛋白質(zhì)過敏某些食物蛋白質(zhì)會誘導(dǎo)特異性體質(zhì)患者產(chǎn)生大量IgE免疫球蛋白，結(jié)果形成抗原抗體免疫復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，這些生物活性物質(zhì)能使皮膚、胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)血清滲出血管外，出現(xiàn)皮膚水腫，形成風(fēng)團(tuán)而引發(fā)急性蕁麻疹，同時(shí)導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮紊亂而伴有陣發(fā)性腹痛。 患者對蛋白胨過敏患者機(jī)體消化食物的能力減弱，只能將食物蛋白質(zhì)消化分解成中間產(chǎn)物——蛋白胨，不能繼續(xù)分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通過腸黏膜吸收后，能形成抗原抗體免疫復(fù)合物，同樣能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，引發(fā)急性蕁麻疹和腹痛。,特異體質(zhì)反應(yīng) (idiosyncratic reaction),機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 （1）肌肉松弛劑丁二酰膽堿能迅速被血清膽堿酯酶分解。但有些病人缺乏這種酶，當(dāng)接受一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的丁二酰膽堿后，可出現(xiàn)較長時(shí)間的肌肉松弛甚至呼吸暫停。（2）對亞硝酸鹽和其它能引起高鐵血紅蛋白癥的外源化學(xué)物異常敏感的人，其體內(nèi)則缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶。,毒作用的描述,效應(yīng)（Effect）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化，這種變化的程度可以用計(jì)量單位來表示。紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)x個(gè)/mmLmm，血糖xmg/100ml，酶X單位反應(yīng)（response）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)成都的個(gè)體數(shù)在該群體中所占的比率（%）。某食物中毒，吃該食物的100人中，80人嘔吐、腹瀉，5人中毒死亡，則該食物中毒發(fā)生率為80%，死亡率5%。,毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，所引起的多種生物學(xué)變化：①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加②意義不明的生理和生化改變③亞臨床改變④臨床中毒⑤甚至死亡,毒作用的描述,四、損害作用與非損害作用,損害作用(adverse effect)的特點(diǎn) 機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命可能縮短。 機(jī)體功能容量降低或?qū)ν饧討?yīng)激的代償能力降低。 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。 機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。,對損害作用的新認(rèn)識,隨著接觸外來化合物劑量的增加，機(jī)體對外來化合物的代謝轉(zhuǎn)化效率降低，或外來化合物有體內(nèi)消除的速度（T1/2）變慢。 對代謝過程具有關(guān)鍵性作用的酶被抑制或機(jī)體內(nèi)某些系統(tǒng)的相對活力發(fā)生改變。 由于某些酶活力的抑制，可使與其有關(guān)的天然底物在體內(nèi)的濃度或含量增高，造成嚴(yán)重功能紊亂。,酶在醫(yī)學(xué)上的重要性,酶與某些疾病的關(guān)系白化癥：酪氨酸羥化酶缺乏；蠶豆病患者：6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏． 酶在疾病診斷上的應(yīng)用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性顯著升高；肝炎：血清轉(zhuǎn)氨酶升高；心肌梗塞：血清乳酸脫氫酶和磷酸肌酸激酶明顯升高； 酶在臨床治療上的應(yīng)用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科擴(kuò)創(chuàng)，化膿傷口凈化及胸、腹腔漿膜粘連的治療；應(yīng)用纖溶酶、鏈激酶、尿激酶等，以溶解血塊，防止血栓的形成等。,損害作用與非損害作用,非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。,五、聯(lián)合毒性作用,兩種以上化學(xué)物同時(shí)或先后作用于機(jī)體時(shí)產(chǎn)生的交互毒性作用。 相加作用(additive effect) 獨(dú)立作用(independent effect) 協(xié)同作用(synergistic effect) 加強(qiáng)作用（potentiation） 拮抗作用(antagonistic effect),①相加作用(additive effect),指多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷谷硫磷與敵百蟲,,,,化學(xué)物A,,,,效應(yīng)B,,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,②獨(dú)立作用(independent effect),由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶器官，而這些部位與靶器官之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。,,,,,②獨(dú)立作用(independent effect),③協(xié)同作用(synergistic effect),多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)超過各單個(gè)化學(xué)物分別作用時(shí)毒物效應(yīng)的總和。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,化學(xué)物C,,,效應(yīng)C,,,,③協(xié)同作用(synergistic effect),④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。,,,,,④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,⑤拮抗作用(antagonistic effect),多種化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時(shí)毒效應(yīng)的總和 。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,效應(yīng)C,,,,⑤拮抗作用(antagonistic effect),毒物吸收進(jìn)入體內(nèi)以后直接選擇性發(fā)揮毒性作用的組織器官稱為該毒作用的靶器官。 許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官（一對多或多對一）腦（甲基汞）、甲狀腺（碘化物）、腎臟（鎘） 毒作用的強(qiáng)弱與靶器官中含該毒物的濃度有關(guān),六、靶器官(target organ),靶器官不一定是效應(yīng)器官 有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥的靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，而效應(yīng)器官則是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等。 靶器官也不同于蓄積器官DDT等氯化烴類農(nóng)藥的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，但這類農(nóng)藥主要蓄積在脂肪組織之中。,靶器官 (target organ),①該器官的血液供應(yīng)； ②存在特殊的酶或生化途徑； ③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置； ④對特異性損傷的易感性； ⑤對損傷的修復(fù)能力； ⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)； ⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡； ⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。,某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因,生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。 接觸生物學(xué)標(biāo)志物 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物 易感性生物學(xué)物,七、生物學(xué)標(biāo)志,是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。,,,接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure),,評價(jià)接觸水平 建立生物閾限值,圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系,效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect) 指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)。 早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility) 反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的信息，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。,反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息,易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。,接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平； 效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度； 易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。,生物學(xué)標(biāo)志的重要作用,第二節(jié) 劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)曲線,劑 量,劑量(dose) mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水等是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。,量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng),量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。 屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量或環(huán)境中的濃度來表示。 （mg/kg）（mg/m3空氣，mg/L水） 質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。 屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。,生物學(xué)改變,劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量－量反應(yīng)關(guān)系 （graded dose-response relationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。 劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。,,劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。,劑量-反應(yīng)曲線,對稱S形曲線 S形曲線非對稱S形曲線 直線 拋物線,,,有機(jī)磷化合物,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),致死劑量 閾劑量和最大無作用劑量 毒作用帶,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),毒性的 描述方法,,比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度,比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,毒性參數(shù),,毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）,毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）,,,致死劑量,致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示。 絕對致死量或濃度(LD100或LC100) 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50) 最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0),致死劑量,絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。 最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。,閾劑量和最大無作用劑量,閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。 急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。,閾劑量和最大無作用劑量,觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。,閾劑量和最大無作用劑量,最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,閾劑量和最大無作用劑量,未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。,毒作用帶,毒作用帶（toxic effect zone）指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評價(jià)外來化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。,毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸,毒作用帶,毒作用帶,急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。,毒作用帶,慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac /LimchZch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。,第四節(jié) 安全限值,安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。 也就是說，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。,第四節(jié) 安全限值,每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。 最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。 閾限量 (threshold limit value,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。 參考劑量 (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計(jì)值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。,安全限值的確定,動(dòng)物試驗(yàn)外推到人通常有三種基本的方法 利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))； 利用藥物動(dòng)力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價(jià)并考慮到受體敏感性的差別)； 利用數(shù)學(xué)模型。,外源化學(xué)物的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的， 這個(gè)縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。,第四節(jié) 安全限值,不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF),不確定系數(shù)100倍,物種間差異10倍,個(gè)體間差異10倍,毒效學(xué) 100.4 （2.5）,毒動(dòng)學(xué) 100.6 （4.0）,毒效學(xué) 100.5 （3.2）,毒動(dòng)學(xué) 100.5 （3.2）,,,,,,,,圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）,,,