黃山學(xué)院-新安之夢隊(duì) 化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)【含CAD圖紙+文檔】

壓縮包內(nèi)含有CAD圖紙和說明書,均可直接下載獲得文件，所見所得，電腦查看更方便。Q 197216396 或 11970985 化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)：新安之夢隊(duì) 團(tuán)隊(duì)成員：指導(dǎo)老師：二0一四年十月目錄第1章 設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)41.1設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)41.2產(chǎn)品介紹41.2.1硫辛酸41.2.2依夫韋侖51.2.3纈沙坦61.3 設(shè)計(jì)任務(wù)書深度說明81.4 國家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范91.5設(shè)計(jì)原則101.5.1化工過程設(shè)計(jì)原則101.5.2 原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)原則111.6 生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案12第2章 工藝說明132.1硫辛酸的合成工藝132.1.1硫辛酸產(chǎn)品簡介132.1.2 硫辛酸合成工藝路線132.1.3硫辛酸生產(chǎn)工藝流程圖182.1.4 硫辛酸生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖192.1.5 硫辛酸工藝流程說明202.2依非韋倫合成工藝212.2.1依非韋倫產(chǎn)品簡介212.2.2依非韋倫合成工藝路線212.2.3依非韋倫生產(chǎn)工藝流程圖242.2.4 依非韋倫生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖252.2.5依非韋倫生產(chǎn)工藝流程說明262.3.1 纈沙坦產(chǎn)品簡介272.3.2 合成工藝路線272.3.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程圖292.3.5 纈沙坦工藝流程說明312.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標(biāo)準(zhǔn)操作程序322.4.1粉碎、篩分和干燥322.4.2包裝說明及流程標(biāo)準(zhǔn)322.5生產(chǎn)工藝注意事項(xiàng)32第3章 生產(chǎn)制度343.1硫辛酸343.2依非韋倫343.3纈沙坦34第4章 物料衡算與能量衡算354.1纈沙坦的物料計(jì)算和能量計(jì)算354.1.1纈沙坦的物料衡算354.1.2纈沙坦的能量衡算394.2依非韋倫的物料衡算與熱量衡算484.2.1依非韋倫的物料衡算484.2.2依非韋倫的能量衡算534.3硫辛酸的物料衡算與能量衡算674.3.1硫辛酸物料衡算的過程674.3.2硫辛酸的能量衡算過程72第5章 主要工藝設(shè)備選擇785.1工藝主要設(shè)備選型及材料選擇的依據(jù)785.1.1確定系統(tǒng)運(yùn)行方式785.2工藝主要設(shè)備計(jì)算依據(jù)：795.2.1空氣鼓風(fēng)機(jī)795.2.2換熱器795.2.3干燥塔795.2.4 反應(yīng)釜設(shè)計(jì)805.2.5催化氫化吸氫反應(yīng)釜概念設(shè)計(jì)855.2.6泵855.2.7安全閥89第6章 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量916.1主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量916.1.1依非韋倫主要原輔材料的消耗量916.1.2纈沙坦主要原輔材料的消耗量926.1.3硫辛酸主要原輔材料的消耗量936.2 工藝用公用工程消耗量計(jì)算946.2.1 硫辛酸工藝用公用工程消耗量計(jì)算946.2.2 依非韋倫工藝用公用工程消耗量計(jì)算956.2.3 纈沙坦工藝用公用工程消耗量計(jì)算97第7章 原料藥多功能總車間布置997.1原料藥多功能總車間布置設(shè)計(jì)依據(jù)及基礎(chǔ)997.1.1總平面車間布置應(yīng)滿足有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范997.1.2 建筑構(gòu)物的布置997.1.3 運(yùn)輸方式與人流，貨流997.1.5工業(yè)綠化997.1.6豎向布置與管廊布置997.1.7 車間危險(xiǎn)性廠房設(shè)定1007.1.8 建筑構(gòu)物的布置1007.1.9 運(yùn)輸方式與人流，貨流1007.1.10 管線布置要求1007.1.11 豎向布置與管廊布置1017.1.12 單元設(shè)備布置方法要求1017.2 化學(xué)原料藥多功能生產(chǎn)車間平面布置圖1027.2.1 車間總面積1027.2.2多功能車間總布置圖說明1037.2.2 生產(chǎn)分車間區(qū)域劃分設(shè)計(jì)1037.2.3 藥品生產(chǎn)流程包含區(qū)域各論103第8章 行政法規(guī)執(zhí)行措施1058.1藥品消防專篇1058.1.1消防安全1058.1.2防排煙設(shè)計(jì)1068.1.3疏散指示標(biāo)志、應(yīng)急照明以及滅火器的設(shè)置1068.2環(huán)境保護(hù)專篇1078.2.1生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)法律依據(jù)1078.2.2設(shè)計(jì)工程主要污染源分析1078.2.3針對污染采取的治理措施1078.3勞動安全衛(wèi)生專篇1088.3.1勞動安全衛(wèi)生依據(jù)的法律法規(guī)1088.3.2勞動安全衛(wèi)生危害因素分析1088.3.3從工藝設(shè)備、通風(fēng)、電氣、自控安全、火災(zāi)報(bào)警等方面說明采取的消防措施1098.4節(jié)能專篇1098.4.1設(shè)計(jì)合理的建筑布局1098.4.2設(shè)計(jì)合理的工藝條件1108.4.3設(shè)計(jì)合理的工藝裝備1108.4.4設(shè)計(jì)合理的凈化系統(tǒng)110第9章 GMP專篇1129.1GMP簡介1129.2實(shí)施GMP的意義1129.3GMP的控制要求1139.3.1規(guī)范法規(guī)說明1139.3.2基本要素1139.4設(shè)計(jì)一個(gè)符合GMP規(guī)范的原料藥車間1139.4.1車間的總體布局1139.4.2室內(nèi)裝修1149.4.3空氣凈化調(diào)節(jié)設(shè)施1149.4.4工藝用水、汽、環(huán)保等系統(tǒng)1159.4.5工藝管道、給排水系統(tǒng)的布局1159.5選型和采購1159.5.1設(shè)備的選擇設(shè)備的依據(jù)1159.5.2采購需要的基本素養(yǎng)1159.6施工驗(yàn)收1159.6.1工藝條件驗(yàn)證實(shí)例1159.6.2 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證116第10章 節(jié)能專篇11710.1 節(jié)能優(yōu)化方案說明11710.1.1 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的利用和優(yōu)化11710.1.2 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的優(yōu)化結(jié)果分析11710.2 鍋爐循環(huán)熱水節(jié)能設(shè)計(jì)11810.2.1 正戊?；i氨酸甲酯”溶解所需換熱器模擬流程11810.2.2 正戊?；i氨酸甲酯”溶解鍋爐熱水循環(huán)模擬結(jié)果119第11章 化學(xué)原料藥多功能車間工藝設(shè)備一覽表12011.2化學(xué)原料藥多功能車間主要設(shè)備一覽表12111.2.1設(shè)備共用一覽表12111.2.2化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)備儀器編號12211.2.3化學(xué)原料藥多功能車間儀設(shè)備型號表12311.3 化學(xué)原料藥多功能車間工藝操作說明12511.4藥品生產(chǎn)工藝管道及儀表流程圖說明各論12511.4.1 硫辛酸生產(chǎn)工藝流程PID圖12511.4.2 依非韋侖生產(chǎn)工藝流程PID圖13011.4.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程PID圖134第12章 化學(xué)原料藥多功能車間三維效果圖137第13章 存在問題和建議13813.1存在的問題13813.2建議138附錄一：黃山學(xué)院新安之夢隊(duì)團(tuán)隊(duì)介紹139附錄二：黃山學(xué)院新安之夢隊(duì)參賽過程紀(jì)實(shí)140學(xué)校給我們提供的化工單元仿真模擬學(xué)習(xí)平臺144GMP仿真模擬學(xué)習(xí)145附錄：聲明及鳴謝信147附件詳單1481. 圖紙1482. 電子文檔1483第1章 設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)前言化學(xué)藥物硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan）分別是抗氧化劑、抗艾滋病及治療中高血壓的一線藥物，三種藥品的生產(chǎn)工藝中精制、烘干、包裝等工序要求在30萬級GMP車間，反應(yīng)工序各有不同，硫辛酸（Thioctic Acid）包含環(huán)合反應(yīng)、水解反應(yīng)；依非韋侖需要在無水無氧的條件下經(jīng)過加成反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)；纈沙坦經(jīng)過催化加氫反應(yīng)。即使不同的生產(chǎn)工藝，也具有某些相同的工藝操作，在滿足各個(gè)生產(chǎn)工藝操作的特殊要求下，優(yōu)化組合三個(gè)原料藥的生產(chǎn)工藝方案，設(shè)計(jì)具有多功能原料藥生產(chǎn)車間，使其具有通用性，同時(shí)滿足三種藥品安全生產(chǎn)和質(zhì)量要求，增加設(shè)備利用率，降低藥品生產(chǎn)成本，是本次設(shè)計(jì)的最終目的。1.1設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)(1) 設(shè)計(jì)項(xiàng)目：化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)(2) 產(chǎn)品名稱及設(shè)計(jì)規(guī)格表1-1 產(chǎn)品名稱及設(shè)計(jì)規(guī)格產(chǎn)品名稱設(shè)計(jì)規(guī)模（t/a）含量包裝規(guī)格其他硫辛酸2599.5%紙板桶 25kg/桶無菌原料藥依夫韋侖2599.5%紙板桶 25kg/桶無菌原料藥纈沙坦2599.5%紙板桶 25kg/桶無菌原料藥1.2產(chǎn)品介紹1.2.1硫辛酸 （1）CAS登記號：1077-28-7（2）中文名稱：R-(+)-硫辛酸（3）英文名稱：alpha thioctic acid(4) 分子式 ：C8H14O2S2(5) 化學(xué)名：-硫辛酸圖1-1 -硫辛酸結(jié)構(gòu)式（球棍模型） （6）藥理作用圖1-2 硫辛酸與蛋白1X2H結(jié)合模式（Reference from：Fujiwara.K, Toma, S. Okamura-Ikeda, K. Motokawa, Y. Nakagawa, A. Taniguchi, H. Crystal structure of lipoate-protein ligase a from Escherichia coli complexed with lipoic acidJ. J. Biol. Chem. 2005(280): 33645-33651.）硫辛酸可以催化硫辛酸鹽和ATP結(jié)合生成lipoyl-AMP，將高能ATP轉(zhuǎn)化成低能的AMP，起到抗氧化作用。硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，屬于維生素B 類化合物，是人體內(nèi)不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價(jià)值及抗衰老潛能。自1989年硫辛酸作為一種高效的抗氧化劑被認(rèn)識后，日益受到人們的青睞，成為提高生活質(zhì)量、抵抗衰老、延長壽命不可或缺藥品。被稱為“萬能抗氧化劑”，更是自由基捕手，是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一種限制性必需營養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病。一般認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，免受于自由基的破壞。它對多種病癥具有治療功效：肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、艾滋病、牛皮蘚、濕疹、燒傷、皮膚癌、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、神經(jīng)科方面的疾病、風(fēng)濕病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、硬皮癥、自體免疫方面的疾病、白內(nèi)障、其它眼科疾病、心臟病、中風(fēng)、動脈硬化、用于急性及慢性肝炎、肝硬變、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。1.2.2依夫韋侖依非韋倫是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，由美國Merck公司研制且被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過鑒定，并與1999年2月在美國首次上市。本品對HIV-1病毒有良好的抑制作用，通過與HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶上的特定位點(diǎn)可逆性結(jié)合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，從而阻止病毒復(fù)制。（1）中文名稱：依非韋侖（2）化學(xué)名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。（3）CAS登記號：173676-60-3（4）分子式： C14H9ClF3NO2（5）英文名稱： Alpha Thioctic Acid圖1-3 依非韋侖結(jié)構(gòu)式（球棍模型）（6）藥理作用圖1-4 依非韋侖與靶蛋白HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶（PDB:1FK9）相互作用模型 依非韋侖與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，可以抑制艾滋病毒。（Reference from：Ren, J.,Milton, J.,Weaver, K.L.,Short, S.A.,Stuart, D.I.,Stammers, D.K. Crystal structure of HIV-1 Reverse Transcriptase in Complex with DMP-266(Efavirenz) J. STRUCTURE FOLD.DES. 2000, 8: 1089-1094.）Merck和Dupont是最早報(bào)道合成依非韋倫的公司，Merck的工藝中用到CAN(硝酸鈰銨)，但在CAN的作用下產(chǎn)生等量的對甲氧基苯甲醛(對最后產(chǎn)品的分離不利)和大量對環(huán)境有害的廢物鈰鹽鹽；Dupont的工藝沒有采用手性控制的不對稱技術(shù)，使得該路線需要化學(xué)拆分對映異構(gòu)體，原子不經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)率較為低下，分離難度加大。文獻(xiàn)報(bào)道使用有機(jī)鋅試劑和三氟乙醇配體參與反應(yīng)時(shí)，也能合成出產(chǎn)率和ee值都較好的依非韋倫。本工藝采用生物堿和乙基鋅作為手性催化劑，確保了依非韋侖的產(chǎn)率和ee值，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。 1.2.3纈沙坦 （1）中文名稱：纈沙坦（2）化學(xué)名稱：N-(1-戊?；?-N-4-2-(1H-4氮唑-5-基)苯基芐基-L-纈氨酸 （3）CAS登記號：137862-53-4 （4）分子式： C24H29N5O3（5）英文名稱： Valsartan圖1-5 纈沙坦結(jié)構(gòu)式（球棍模型）（6）藥理作用圖1-6 纈沙坦與血管緊張素（AT1）受體亞型4DCA結(jié)合模型(Reference from: Stogios, P.J., Singer, A.U., Tan, K., Nocek, B., Evdokmova, E., Egorova, E., Di Leo, R., Savchenko, A., Anderson, W.F., Crystal Structure of Aminoglycoside Phosphotransferase APH(2)-Ib, ADP-bound)纈沙坦是一種特異性血管緊張素（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷Ang與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。該品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關(guān)的離子通道；該品對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心律。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。治療中高血壓的有效藥物。1.3 設(shè)計(jì)任務(wù)書深度說明原料藥多功能生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)深度請見表1-2表、1-3多功能原料藥車間設(shè)計(jì)任務(wù)書深度。表1-2 原料藥多功能車間設(shè)計(jì)任務(wù)書深度序號設(shè)計(jì)任務(wù)書內(nèi)容設(shè)計(jì)說明書深度1設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)（1）工藝操作基礎(chǔ)技術(shù)資料設(shè)計(jì)任務(wù)書、設(shè)計(jì)說明書內(nèi)容深度要求、國家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范；設(shè)計(jì)中使用到的文獻(xiàn)、資料；設(shè)計(jì)中使用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)原則（2）生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案（1）說明項(xiàng)目在生產(chǎn)正常運(yùn)行時(shí)所達(dá)到的年生產(chǎn)能力、產(chǎn)品品種及其組合的方案等；（2）產(chǎn)品介紹（名稱、規(guī)模、規(guī)格、物性、包裝方式等）2工藝說明(1)生產(chǎn)方法，說明設(shè)計(jì)采用的工藝路線及依據(jù)、工藝特點(diǎn)和各步生產(chǎn)流程等；(2)工藝流程敘述，描述物料通過工藝設(shè)備的順序和生成物的去向，應(yīng)說明物料輸送方法、操作條件、操作時(shí)間、投入量和控制方案，并注明設(shè)備位號等。附：工藝設(shè)備一覽表工藝管道及儀表流程圖（PID）3生產(chǎn)制度說明生產(chǎn)裝置年工作時(shí)間、生產(chǎn)班制、生產(chǎn)方式4物料計(jì)算與熱量平衡計(jì)算5主要工藝設(shè)備選擇(1)工藝主要設(shè)備選型及材料選擇的依據(jù)，并闡述其先進(jìn)性等；(2)工藝主要設(shè)備計(jì)算依據(jù)、計(jì)算過程及計(jì)算結(jié)果等；(3)共用系統(tǒng)設(shè)備單元的配置說明。編制要點(diǎn)：分產(chǎn)品按工藝設(shè)備類別綜述選型的先進(jìn)性（反應(yīng)罐、結(jié)晶罐、離心機(jī)等）描述計(jì)算過程重點(diǎn)是共用系統(tǒng)設(shè)備的配置說明（三個(gè)產(chǎn)品如何共用工藝設(shè)備；每個(gè)產(chǎn)品的公共設(shè)備如空壓、真空、制氮、制水如何設(shè)置）。附：設(shè)備計(jì)算6主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量主要原輔材料的消耗量；工藝用公用工程的消耗量列出公用系統(tǒng)規(guī)格參數(shù)表（含系統(tǒng)名稱、系統(tǒng)參數(shù)（溫度、壓力）、備注）7布置(1)布置原則，應(yīng)按生產(chǎn)車間區(qū)域功能、危險(xiǎn)性特征、空氣潔凈度等級、生產(chǎn)流程等闡述布置原則等；(2)布置說明，應(yīng)闡述車間組成、車間建筑長、寬、總高、層數(shù)、層高；按區(qū)域功能、生產(chǎn)類別、潔凈生產(chǎn)區(qū)、空氣潔凈度等級、人物流向、物料管線輸送、物料中間儲存等闡述設(shè)備布置情況；闡述人、物流方向及人員凈化、物料凈化設(shè)施的設(shè)置情況等。(3)闡述人物流設(shè)置情況等8行政法規(guī)執(zhí)行措施（1）消防設(shè)計(jì)專篇；設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）通過工藝過程分析建筑物生產(chǎn)類別、確定耐火極限、設(shè)置防火分區(qū)從建筑、通風(fēng)與空調(diào)、電氣、給排水、工藝設(shè)備方面說明采取的消防措施考核要求：（2）環(huán)境保護(hù)專篇；編制要點(diǎn)：設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）分析工程主要污染源列出具體污染物（氣、液、固、聲）簡要敘述采取的措施考核要求：（3）勞動安全衛(wèi)生專篇；編制要點(diǎn)：設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）生產(chǎn)過程的危害因素分析從工藝設(shè)備、通風(fēng)、電氣、自控安全、火災(zāi)報(bào)警方面說明采取的消防措施考核要求：（4）節(jié)能專篇編制要點(diǎn)：說明具體的節(jié)能措施（考核重點(diǎn)，自由發(fā)揮）工藝設(shè)備、建筑。9GMP專篇（1）潔凈區(qū)域劃分和空氣潔凈等級說明；（2）車間人物流設(shè)施說明；（3）空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置、除塵及局部排風(fēng)說明；（4）凈化裝修說明（5）工藝設(shè)備選型說明（6）公用工程設(shè)施符合GMP要求的說明編制要點(diǎn)：總體描述（不能忽視GMP是藥品生產(chǎn)的全過程）各章節(jié)圍繞滿足藥品潔凈生產(chǎn)過程說明，形成凈化區(qū)域劃分及人物流流向圖，描述的準(zhǔn)確性是考核重點(diǎn)10存在問題及建議按實(shí)際情況說明設(shè)計(jì)存在問題并提出建議。編制要點(diǎn)：對工程設(shè)計(jì)問題的想法和建議將得到重視表1-3 設(shè)計(jì)圖紙和表格內(nèi)容深度序號設(shè)計(jì)圖紙及表格設(shè)計(jì)深度及內(nèi)容1工藝管道及儀表流程圖（PID）工藝管道及儀表流程圖（PID）應(yīng)標(biāo)明工藝設(shè)備與管道（含管道附件）工藝流程、流體流動方向或物料交接位置、物料代號、管徑、管道保溫、設(shè)備名稱和編號、控制方法、測量與控制儀表回路功能標(biāo)識、測量與控制點(diǎn)位置、圖例、圖紙名稱等。2工藝設(shè)備一覽表工藝設(shè)備一覽表應(yīng)標(biāo)明設(shè)備名稱、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、材質(zhì)、數(shù)量等3工藝設(shè)備平面布置圖工藝設(shè)備平面布置圖應(yīng)標(biāo)明建筑平面和軸線、柱間距、主要設(shè)備布置定位尺寸（必要時(shí)畫出剖面圖）、設(shè)備名稱和編號、操作平臺、制圖比例、圖紙名稱等4凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖應(yīng)標(biāo)明建筑平面和軸線、柱間距、生產(chǎn)區(qū)域及凈化區(qū)域名稱、潔凈區(qū)潔凈度等級、人流物流流動方向、指北針、制圖比例、圖紙名稱等1.4 國家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范及文獻(xiàn)和資料請見表1-4 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范表1-4 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范序號標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)名稱及法規(guī)中華人民共和國藥品管理法1GMP(2010)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2HG23011-1999中華人民共和國化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)GB500162006建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范3G400I1650化工工藝手冊選型4GB309693城市區(qū)域環(huán)境噪聲標(biāo)準(zhǔn)5GBZ1-2002工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)6SH3021-2001石油化工儀表及管道隔離和吹洗設(shè)計(jì)規(guī)范7SH/T3016-90石油化工企業(yè)循環(huán)水場設(shè)計(jì)規(guī)范8SH3010-2000石油化工設(shè)備和管道隔熱技術(shù)規(guī)范9SY/T10043-2002泄壓和減壓系統(tǒng)指南10SY/T0075-2002油罐區(qū)防火堤設(shè)計(jì)規(guī)范11SH3017-1999石油化工生產(chǎn)建筑設(shè)計(jì)規(guī)范12SY/T10043-2002泄壓和減壓系統(tǒng)指南13GB1047-95中國機(jī)械工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)匯編（閥門卷）14SY/T6673-2006常壓與低壓儲罐通風(fēng)的推薦作法15SY/T6306-1997易燃、可燃液體常壓儲罐的內(nèi)外滅火16GB50177-2005氫氣站設(shè)計(jì)規(guī)范17GB50028-2006城鎮(zhèn)燃?xì)庠O(shè)計(jì)規(guī)范18GB50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范19GB/T12237-2007石油、化工及相關(guān)工業(yè)用的鋼制球閥20GB50187-93工業(yè)企業(yè)總平面設(shè)計(jì)規(guī)范21GB50483-2009化工建設(shè)項(xiàng)目環(huán)境保護(hù)設(shè)計(jì)規(guī)范22GB12158-2006防靜電事故通用導(dǎo)則23GB209-2006工業(yè)用氫氧化鈉24GB/T3728-2007工業(yè)用乙酸乙酯25HG20559.593管道儀表流程圖物料代號和縮寫詞26HG20559.493管道儀表流程圖管道編號及標(biāo)注27HG20559.693管道儀表流程圖隔熱、保溫、防火和隔聲代號28HG20559.793管道儀表流程圖設(shè)備位號29SY/T6623-2005內(nèi)覆或襯里耐腐蝕合金復(fù)合鋼管規(guī)范表1-5 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)文獻(xiàn)和資料序號手冊及文獻(xiàn)資料法規(guī)名稱1中國石化集團(tuán)上海工程有限公司化工工藝設(shè)計(jì)手冊M北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20092董大勤化工設(shè)備機(jī)械基礎(chǔ)M北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20033尹芳華，李為民化學(xué)反應(yīng)工程基礎(chǔ)M北京：中國石化出版社，20004臧福璐錄，應(yīng)金良.化學(xué)反應(yīng)器的計(jì)算和分析M北京：中國石化出版社，19985林大鈞，于傳浩，楊靜.化工制圖M北京：高等教育出版社，20086蔡爽.AutoCAD 2004 中文版標(biāo)準(zhǔn)教程M北京：中國青年出版社，20047陳聲宗化工設(shè)計(jì)M北京：化學(xué)工業(yè)出版社，20088馬沛生化工數(shù)據(jù)M北京：中國石化出版社，2003:12-169劉天齊，黃小林，刑連壁，等三廢處理工程技術(shù)手冊M北京：化學(xué)工業(yè)出版社，200410劉光啟，馬連湘，劉杰化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊M. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002無機(jī)卷11劉光啟，馬連湘，劉杰化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊 有機(jī)卷1.5設(shè)計(jì)原則化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)依次生產(chǎn)三個(gè)化學(xué)原料藥硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan），該生產(chǎn)過程中涉及危險(xiǎn)品及爆炸性氣體，比如可燃性氣體氫氣、有機(jī)溶劑丙酮、乙酸乙酯及丁酸甲酯，和通常見空氣和水份燃燒的有機(jī)金屬化合物，以及壓力容器等，所以，整個(gè)設(shè)計(jì)的原則必須符合國家有關(guān)化工設(shè)計(jì)的安全規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)計(jì)規(guī)范，因此化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)遵循以下原則。1.5.1化工過程設(shè)計(jì)原則（1）裝置布置設(shè)計(jì)必須采取三重安全措施 首先預(yù)防一次危險(xiǎn)引起的次生危險(xiǎn)， 其次是一旦發(fā)生危險(xiǎn)， 則盡可能限制其危害程度和范圍， 第三次是次生危險(xiǎn)發(fā)生以后，能為及時(shí)搶救和安全疏散提供方便條件。 （2） 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足工藝設(shè)計(jì)的要求 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足工藝設(shè)計(jì)的要求滿足生產(chǎn)和運(yùn)輸?shù)囊?；滿足安全和衛(wèi)生要求；滿足有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；（3）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足操作、檢修和施工的要求； 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足操作、檢修和施工的要求可操作和管理；一個(gè)裝置能夠長期運(yùn)轉(zhuǎn)，需要對設(shè)備儀表和管道進(jìn)行經(jīng)常性的維護(hù)和 檢修； 可施工；在裝置布置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)將上述操作、檢修、施工所需要的通道、場地、 空間結(jié)合起來綜合考慮；（4）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足全廠總體規(guī)劃的要求，考慮工廠發(fā)展，留有余地；（5）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)適應(yīng)所在地區(qū)的自然條件； 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)適應(yīng)所在地區(qū)的自然條件結(jié)合所在地區(qū)的氣溫、降雨量、風(fēng)沙等氣候條件和生產(chǎn)過程特點(diǎn)以及某些設(shè)備的特殊要求； 結(jié)合所在地區(qū)的地形特點(diǎn)；裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合地質(zhì)條件。 裝置布置設(shè)計(jì)考慮風(fēng)向的影響，主要為了盡可能避免因風(fēng)向而引起的火災(zāi)和盡量減少因風(fēng)向而造成的污染；（6） 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)力求經(jīng)濟(jì)合理 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)力求經(jīng)濟(jì)合理節(jié)約占地減少能耗；經(jīng)濟(jì)合理的典型布置。 1.5.2 原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)原則 針對原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)原則需要符合GMP設(shè)計(jì)規(guī)范，即醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范，對車間總平面布置，工藝設(shè)計(jì)，設(shè)備，建筑，空氣凈化，給排水，電氣等作了具體詳細(xì)的規(guī)定和說明，可操作性較強(qiáng)。（1）總平面布置 應(yīng)考慮防止與其他產(chǎn)品的交叉污染；原藥和制劑產(chǎn)品兼有的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置三廢處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠房的最大頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)；危險(xiǎn)品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并相應(yīng)的采取保護(hù)措施；廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與物流分流的原則工藝設(shè)計(jì)；（2）工藝布局由于藥品生產(chǎn)的工藝流程日益復(fù)雜，使用的原材料品種規(guī)格繁多，加上生產(chǎn)員工較多以及操作頻繁，很容易造成人為差錯和產(chǎn)品的交叉污染因此，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝布局應(yīng)能防止人流，物流之間的混雜和交叉污染，GMP設(shè)計(jì)規(guī)范提出四個(gè)基本要求分別設(shè)置人員和物料的進(jìn)出口通道； 人員和物料進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施；生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施； 輸送人員和物料的電梯宜分開。對潔凈房間布置，生產(chǎn)輔助用室的布置和潔凈度等級符合GMP設(shè)計(jì)規(guī)范， 人員凈化是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房能否達(dá)到 GMP要求關(guān)鍵的一環(huán)在眾多的污染源中，人是最大的污染源人進(jìn)入潔凈區(qū)，如果不進(jìn)行凈化或凈化效果不佳，會帶入大量的微粒和微生物，嚴(yán)重影響到潔凈區(qū)的空氣潔凈度。（3）設(shè)備 設(shè)備及其安裝質(zhì)量關(guān)系到潔凈廠房的潔凈效果需要符合GMP設(shè)計(jì)規(guī)范要求，潔凈室內(nèi)應(yīng)采用防塵，防微生物污染的設(shè)備和設(shè)施，對設(shè)備的結(jié)構(gòu)，零部件，內(nèi)外表面，傳動部件，過濾裝置等的材料，性能，附件及其安裝都要符合規(guī)定。當(dāng)設(shè)備安裝在跨越不同潔凈度等級的房間或墻面時(shí)，除考慮固定外，還應(yīng)采用可靠的密封隔斷裝置，以保證達(dá)到不同等級的潔凈要求。不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時(shí)，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔斷，宜在隔斷兩側(cè)分段傳送。不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)中，不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞，則必須分段傳送，除非該傳送裝置采用連續(xù)消毒方式。另外，高活性，有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備，必須專用；藝管道及給排水管道在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝管道中，其種類，材質(zhì)，輸送的介質(zhì)，介質(zhì)特性，安全保證措施等也要遵循GMP設(shè)計(jì)規(guī)范對工藝管道的材料，安裝，保溫以及安全等方面的規(guī)。同時(shí)由于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)用水量大，用水種類多，水質(zhì)要求嚴(yán)。GMP設(shè)計(jì)規(guī)范對給水，排水系統(tǒng)的管材，管道安裝等都要符合GMP設(shè)計(jì)規(guī)范；，潔凈室內(nèi)的地漏一直是潔凈廠房設(shè)計(jì)的難點(diǎn)，GMP設(shè)計(jì)規(guī)范和潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范中對潔凈地漏的要求也不同空氣凈化系統(tǒng)GMP 設(shè)計(jì)規(guī)范規(guī)定下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)，則不應(yīng)采用回風(fēng)。（4）潔凈區(qū)規(guī)范a. 固體物料的粉碎，稱量，配料，混合，制粒，壓片，包衣，灌裝等工序；b. 固體口服制劑的顆粒，成品干燥設(shè)備所使用的凈化空氣；c. 用有機(jī)溶媒精制的原料藥精制，干燥工序； d. 凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序。潔凈室的氣流組織是潔凈空高活性，有毒害藥物的生產(chǎn)，有著特殊要求，GMP設(shè)計(jì)規(guī)范作了特殊規(guī)定這 些藥物的精制，干燥室和分裝室，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對負(fù)壓生產(chǎn)或分裝這些藥物的房間的送風(fēng)口和排風(fēng)口均應(yīng)安裝高效過濾器，使這些藥物引起的污染危 險(xiǎn)降低到最低限度；其空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)于其他藥物的空調(diào)凈化系統(tǒng)完全分開，防止交叉污染； 其排風(fēng)口與其他藥物空調(diào)凈化系統(tǒng)的新風(fēng)口之間應(yīng)相隔一定的距離。1.6 生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案 設(shè)計(jì)任務(wù)是多功能車間設(shè)計(jì)，用于生產(chǎn)硫辛酸、依非韋侖及纈沙坦，初步預(yù)定每種藥品依次生產(chǎn)100天，總產(chǎn)量分別為25噸，純度要求為99.5%，紙板桶包裝，規(guī)格為25kg/桶，根據(jù)工藝要求，硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得，依非韋倫以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、精制等過程制得。纈沙坦以N-正戊酰基纈氨酸甲酯衍生物為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制等過程制得，通過分析每個(gè)藥品的生產(chǎn)工藝過程設(shè)計(jì)合理工藝路線，尋求不同產(chǎn)品的相通之處，根據(jù)產(chǎn)品的產(chǎn)能限制、交替生產(chǎn)的約束條件、操作周期的差異、工藝路線的長短來確定產(chǎn)品的組合方案，實(shí)現(xiàn)多功能生產(chǎn)目標(biāo)。第2章 工藝說明2.1硫辛酸的合成工藝2.1.1硫辛酸產(chǎn)品簡介（1）硫辛酸化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式： （2）化學(xué)名稱：DL-硫辛酸;阿爾法硫辛酸;類脂酸;DL-硫辛酸;-硫辛酸（3）英文名稱：thioctic acid（4）分子式：C8H13O2S2（5）分子量：206.3182（6）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：淡黃色針狀結(jié)晶體，含量99.5%2.1.2 硫辛酸合成工藝路線硫辛酸生產(chǎn)以水合硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯、二硫化鈉、純化水為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、酸化等過程制得。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：（1）二硫化鈉制備Na2S. 9H2O + S Na2S2+9H2O（2）環(huán)合反應(yīng)（3）水解、酸化反應(yīng)圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）2.1.3硫辛酸生產(chǎn)工藝流程圖 圖2-2 硫辛酸生產(chǎn)工藝流程簡圖（紅線表示物料走向）2.1.4 硫辛酸生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖 硫辛酸工藝流程說明見2.1.5硫辛酸工藝流程說明。2.1.5 硫辛酸工藝流程說明 二硫化鈉制備及環(huán)合反應(yīng)（1）在環(huán)合反應(yīng)釜中加入0.5w純化水、1.1w水合硫化鈉攪拌升溫至60攝氏度，分批加入0.17w硫磺粉，反應(yīng)物料為1.77w。產(chǎn)物組成是0.504w的過硫化鈉和大量的水，還有0.023w沒用完的硫粉，產(chǎn)物及剩余物共1.77w。（2）1.5個(gè)小時(shí)之后，在此液中分別加入2W的乙醇和0.09W四丁基溴化銨（作催化劑），之后升溫到75攝氏度，緩慢滴加1w 6，8-二氯辛酸乙酯，約2個(gè)小時(shí)，環(huán)合反應(yīng)物料為4.86w。產(chǎn)物組成是0.972W的硫辛酸乙酯和0.470w的氯化鈉，未反應(yīng)完的0.062w的過硫化鈉和催化劑，上步不參加反應(yīng)的水。產(chǎn)物及剩余物料為4.86w。（3）加熱回流，反應(yīng)需要8小時(shí)，待環(huán)合液冷卻至室溫待用。環(huán)合收率58%。 水解、酸化反應(yīng)（1）在上述環(huán)合液中，緩慢加入20%的氫氧化鈉溶液0.9w,升溫至60，反應(yīng)3 時(shí)。反應(yīng)物料為5.76w。反應(yīng)產(chǎn)物組成0.947w的硫辛酸鈉和2.191w的乙醇（加上上步作為催化劑使用的），剩余物組成0.023w的硫粉，1.963w的水，0.062w的過硫化鈉，0.470w的氯化鈉，0.09w的四丁基溴化銨和沒反應(yīng)完的0.014w的氫氧化鈉。產(chǎn)物及剩余物料為5.76w。（2）將上述反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醇（和少量水）共2.2138w，餾出液約為反應(yīng)液體積的1/2。剩余物料為3.5462w。（3）將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L 鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH 值至2共2.4886w（加入過程耗時(shí)約1.5 小時(shí)）。（4）用2.5W 乙酸乙酯萃取上述酸化液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌分層，再用無水硫酸鎂干燥，過濾，最后有機(jī)相為1.25w的乙酸乙酯和0.8556w的硫辛酸。水相經(jīng)預(yù)處理后將硫粉和過硫化鈉四丁基溴化銨回收利用。其余排至污水處理站。 （5）有機(jī)相減壓濃縮，餾出液約為上述有機(jī)相體積的1/2。剩余液為2.1056w（組成為0.8556w的硫辛酸和1.25w的乙酸乙酯），餾出的乙酸乙酯回收利用。（6）將濃縮液緩慢冷卻至10以下，結(jié)晶、離心，除去乙酸乙酯。（7）用0.1w 乙酸乙酯和0.2139w的水淋洗，淋洗物料為1.1695w。濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀粗品約大于1w（粗品含量99%）?；厥针x心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。水解收率為90%。2.2依非韋倫合成工藝2.2.1依非韋倫產(chǎn)品簡介 （1）依非韋倫化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式： （2）化學(xué)名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1，4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。 （3）英文名：Efavirenz （4）分子式為：C14H9ClF3NO2 （5）分子量為：315.68 （6）.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色晶體，含量99.5%。2.2.2依非韋倫合成工藝路線依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙?；?苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、結(jié)晶等過程制得。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：（1）加成反應(yīng)圖2-3 依非韋倫加成反應(yīng)方程式 （2）環(huán)合反應(yīng)圖2-4 依非韋倫環(huán)合反應(yīng)方程式圖2-5 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程框圖圖2-6 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程框圖（續(xù)）1462.2.3依非韋倫生產(chǎn)工藝流程圖圖2-7 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程簡圖（紅線表示物料走向）依非韋倫流程簡介見2.2.5工藝流程說明2.2.4 依非韋倫生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖 依非韋倫流程簡介見2.2.5工藝流程說明。2.2.5依非韋倫生產(chǎn)工藝流程說明（1）加成工序 將2W 丙酮、0.07W 的A、0.48W 的B 加入加成反應(yīng)釜中（先向加成縮反應(yīng)釜通入氮?dú)馊未帽ＷC干燥環(huán)境，防止爆炸）。將混合溶（混合溶液、混合溶液II、混合溶液III）依次加入加成反應(yīng)釜，攪拌溶解，反應(yīng)得到加成液。 將加成液加入到減壓濃縮釜進(jìn)行減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4（溜出液為丙酮），餾出液送廠外回收處理。（注意保持反應(yīng)在合適溫度）加入3W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 冰水，控制溫度在05淬滅反應(yīng)（約1 小時(shí)）。 加入1W 純化水洗滌靜置分層，水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站，（維持溫度在合適范圍內(nèi)），有機(jī)相（環(huán)丙基乙炔、C13H9ClF3NO2 、乙烷、乙酸乙酯，環(huán)丙基乙炔，乙炔回收處理）過濾、減壓濃縮， 餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/2（LiOH,Zn(OH)2）。 濃縮液冷卻至10以下，結(jié)晶，離心（回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至真空干燥器，在真空度P0.08MPa 條件下干燥，得加成物（加成物含量99%）。（2）環(huán)合工序 將加成物加入環(huán)合釜，再加入3W 乙酸乙酯，攪拌溶解，加入0.55W 氯甲酸甲酯、0.95W 碳酸鈉和5W 純化水制得的溶液，快速攪拌反應(yīng)（約6 小時(shí)）控制反應(yīng)溫度在35。 用1W 純化水洗分層，水相（水、碳酸鈉、NaCl、NaHCO3）再用0.6W 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相（C14H9ClF3NO2、乙酸乙酯、氯甲酸甲酯、MeOH） 用0.2W無水硫酸鈉干燥（約4 小時(shí)），過濾出硫酸鈉后（無水硫酸鈉的回收處理）。 濾液經(jīng)減壓濃縮（餾出液約為上述濾液總體積的1/2）、結(jié)晶、離心。 用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度0.08MPa 條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量99%）。（3）精制工序 向脫色釜中加入1.9W 乙酸乙酯、1W 環(huán)合粗品、0.15W 活性炭。加熱至回流5 小時(shí)（加熱回流溫度在77.1以下），脫碳過濾。（活性炭等廢液回收處理）將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5結(jié)晶，經(jīng)固液分離有機(jī)相（依非韋倫、乙酸乙酯），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）。在真空度0.08MPa 條件下干燥，得依非韋倫精品（依非韋倫精品含量99.5%）?；厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?。2.3 纈沙坦合成工藝2.3.1 纈沙坦產(chǎn)品簡介（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)式： （2）化學(xué)名稱：N-（1-戊?；?-N-4-2-（1H-四氮唑-5-基）苯基芐基-L-纈氨酸（3）纈沙坦英文名：Valsartan（4）分子式為：C24H29N5O （5）分子量：435.52 （6）.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色結(jié)晶體，含量99.5%。2.3.2 合成工藝路線纈沙坦是以N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制而成。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下： 圖2-8 纈沙坦氫化還原反應(yīng)方程式圖2-9 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程框圖2.3.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程圖 圖2-10 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程簡圖（紅線表示物料走向）纈沙坦工藝流程簡介見2.2.5工藝流程說明。2.2.4 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程AspenPlus模擬圖 纈沙坦工藝流程簡介見2.2.5工藝流程說明。2.3.5 纈沙坦工藝流程說明（1）氫化還原工序 在氫化反應(yīng)釜中，依次加入4W 醋酸異丁酯、1W 的N-正戊?；i氨酸甲酯、0.01WPd-C，加熱至 7075使其溶解（反應(yīng)液比容約為950kg/m3），降溫通氫氣，控制溫度在38、壓力0.10.2MPa，反應(yīng)8 小時(shí)，停攪拌，降至常溫，壓濾，回收Pd-C。 濾液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率95%。向濃縮釜中加入2W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 水，進(jìn)行水洗分層，水相用1.5W 乙酸乙酯分三次提取，合并有機(jī)相。水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站。 將有機(jī)相減壓濃縮（餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/4）、冷卻降溫至5 結(jié)晶，離心，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品95%）。 回收母液和餾出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送至市政處理。氫化還原收率為92%。（2）精制工序 在脫色釜中加入4W 丙酮、1W 纈沙坦粗品，0.1W 活性炭，加熱回流4 小時(shí)，脫碳過濾。將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至5結(jié)晶，經(jīng)固液分離，在真空度0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦精品（含量99.5%）?；厥漳敢褐械谋子?，回收率90%。精制收率為94%。（4）粉碎包裝 按要求粉碎、待檢。檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行內(nèi)包、外包、入庫。收率為99.5%2.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標(biāo)準(zhǔn)操作程序2.4.1粉碎、篩分和干燥（1） 篩分 篩分即是用篩將粉末按規(guī)定的粒度要求分離開來的操作過程，是藥品生產(chǎn)中的基本單元操作之一，其目的是獲得粒度比較均勻的物料。醫(yī)藥工業(yè)中長用篩分要點(diǎn)的是將欲分離的物料放在篩網(wǎng)上采用集中方法使粒子運(yùn)動，并與篩網(wǎng)面接觸，小于篩孔的粒子漏到篩下，振動篩是常用的篩。（2） 干燥 要確定干燥室溫度的升高不會引起藥品的降解或發(fā)生氧化反應(yīng)，在干燥過程中保證異物不得進(jìn)入藥品中。加熱空氣干燥時(shí)，熱空氣中可能攜帶灰塵與微生物等，再者是含設(shè)備中不能積存物料或其他雜質(zhì)，采用流化床干燥時(shí)注意排氣的交叉感染，排氣要經(jīng)過除塵過濾。由于藥物生產(chǎn)對批號及整批均一性的要求，對連續(xù)操作或是分盤干燥的一整批物料，就需要整機(jī)混合式這批物料質(zhì)量均一，所以在可能的情況下優(yōu)先考慮采用分批干燥的方式。為了在干燥器中不積存物料，除了內(nèi)壁光潔以外在結(jié)構(gòu)上要防止銳角，避免絲網(wǎng)或多孔結(jié)構(gòu)，以利清晰徹底。干燥的溫度一般在40-60，特別對熱穩(wěn)定的藥物可適當(dāng)放寬至70-80，甚至可提高到80-100.干燥程度根據(jù)藥物的穩(wěn)定性不同有不同要求，一般為3%左右。2.4.2包裝說明及流程標(biāo)準(zhǔn)（1） 包裝操作規(guī)程 規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風(fēng)險(xiǎn)，包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄（2）檢查工房、設(shè)備的清潔狀況，檢查清場合格證，核對其有效期，取下標(biāo)示牌，按生產(chǎn)部門標(biāo)識管理規(guī)定定置管理，配制班長按生產(chǎn)指令填寫工作狀態(tài)，掛生產(chǎn)標(biāo)示牌于指定位置。自原輔料暫存間領(lǐng)取物料，核對其品名、批號和重量，并對物料進(jìn)行目檢，根據(jù)生產(chǎn)工藝要求對物料進(jìn)行預(yù)處理。（3）用75%乙醇擦拭消毒預(yù)處理設(shè)備及所用的容器具、工具，并將粉碎、過篩設(shè)備裝好待用，按工藝規(guī)程要求對需進(jìn)行粉碎的物料進(jìn)行粉碎操作，嚴(yán)格按高效粉碎機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作。（4）按工藝規(guī)程要求對需進(jìn)行分篩的物料選用規(guī)定目數(shù)的篩網(wǎng)，嚴(yán)格按振蕩篩標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，將處理好的原輔料分別裝于內(nèi)有潔凈塑料袋的潔凈容器中，桶內(nèi)外各附在產(chǎn)物標(biāo)簽一張，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、日期和操作者等，送入暫存間存放。 （5）生產(chǎn)完畢，填寫生產(chǎn)記錄。取下標(biāo)示牌，掛清場牌，按清場標(biāo)準(zhǔn)操作程序，粉碎機(jī)及振蕩篩清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序、生產(chǎn)用容器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行清場、清潔，清場完畢，填寫清場記錄。報(bào)質(zhì)監(jiān)員檢查合格后，發(fā)清場合格證，掛已清場牌。（6）包裝注意要點(diǎn)：a、包裝外觀；b、包裝是否完整；c、產(chǎn)品和包裝材料是否正確；d、打印信息是否正確；e、在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。2.5生產(chǎn)工藝注意事項(xiàng)（1）物料粉碎前應(yīng)目檢，防止異物混入。（2）篩網(wǎng)每次使用前后均應(yīng)檢查，發(fā)現(xiàn)破損應(yīng)調(diào)查原因，并及時(shí)更換。（3）粉碎機(jī)應(yīng)空載起動，起動順暢后，再緩慢、均勻加料，不可過急加料，以防粉碎機(jī)過載引致塞機(jī)、死機(jī)。（4）發(fā)現(xiàn)機(jī)器故障，必須停機(jī)，關(guān)閉電源，通知維修人員前來修理，不可私自進(jìn)行修理，以防意外發(fā)生。（5）定期為機(jī)器加潤滑油。（6）每次使用完畢，必須關(guān)掉電源，方可進(jìn)行清潔。第3章 生產(chǎn)制度3.1硫辛酸 年工作時(shí)間：80天 生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班 生產(chǎn)方式：間歇操作 總生產(chǎn)量：25噸 日平均生產(chǎn)量：0.3125噸 硫辛酸的生產(chǎn)班次為三班次3.2依非韋倫 年工作時(shí)間：100天 生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班 生產(chǎn)方式：間歇操作 總生產(chǎn)量：25噸 日平均生產(chǎn)量：0.25噸 依非韋倫的生產(chǎn)班次為三班次3.3纈沙坦 年工作時(shí)間：100天 生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班 生產(chǎn)方式：間歇操作 總生產(chǎn)量：25噸 日平均生產(chǎn)量：0.25噸 纈沙坦的生產(chǎn)班次為兩班次第4章 物料衡算與能量衡算4.1纈沙坦的物料計(jì)算和能量計(jì)算4.1.1纈沙坦的物料衡算4.1.1.1計(jì)算基準(zhǔn) (1) 年產(chǎn)量：25000kg （2）年生產(chǎn)時(shí)間：2400h （3）.轉(zhuǎn)化率：85.60%4.1.1.2 纈沙坦的物料衡算 纈沙坦氫化反應(yīng)表4-1 纈沙坦氫化反應(yīng)投料比原輔料名稱規(guī)格質(zhì)量比（W*）N-正戊?；i氨酸甲酯99%1.0醋酸異丁酯99%4.05%Pd-C(鈀-碳）工業(yè)0.01乙酸乙酯99%3.5純化水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)1.0 *注：W為N-正戊酰基纈氨酸甲酯批投料質(zhì)量 （1）在纈沙坦氫化反應(yīng)釜中，依次加入1W醋酸異丁酯、4WN-正戊酰基纈氨酸甲酯、0.01W Pd-C，加熱至7075使其溶解（反應(yīng)液比容約為950kg/m ） 由反應(yīng)液比容約為950kg/m3 ，可得反應(yīng)液的密度為= 950kg/m。 （2）降溫通氫氣，控制溫度在38，壓力控制在0.10.2MPa圖4-1 纈沙坦氫化反應(yīng)方程式：經(jīng)計(jì)算，纈沙坦氫化反應(yīng)過程中應(yīng)投入氫氣 0.00462W氫氣的投料量：應(yīng)考慮反應(yīng)釜中的氫氣滯留量所以實(shí)則應(yīng)投入的氫氣得量是 2/433 .21 1.25 = 0.00577W故反應(yīng)后氫氣在反應(yīng)釜中的滯留量為 0.00577W 0.00462W = 0.00115W氫氣的轉(zhuǎn)化率為：（0.00462 /0.00577） 100% = 80.07%纈沙坦粗品的理論產(chǎn)量 1.0047 W忽略氫氣體積，鈀碳的密度=12.02g/cm3，則反應(yīng)釜的體積Vm/=(1W+4W)/950kg/m3+0.01W/12.02g/cm3=1522.04L+0.24L =1522.28 L實(shí)際氫化反應(yīng)釜體積1.251.50倍(即1902.86 L2383.47 L) 取 V =2m3表4-2氫化反應(yīng)后反應(yīng)釜剩余物質(zhì)的質(zhì)量比物料質(zhì)量理論值備注醋酸異丁酯4W投料量纈沙坦粗品1.00466287W產(chǎn)量Pd-C0.01W回收量氫氣0.00115W剩余量(3) 反應(yīng)8小時(shí)，停止攪拌，降至常溫（25），壓濾，回收Pd-C查閱資料顯示，Pd-C在化工合成中作為催化劑的實(shí)際回收率為90%（最大值） 實(shí)際回收得到鈀碳的質(zhì)量M = 0.01 W0.9 = 0.009 W壓濾機(jī)的體積V1522.04L+0.24L=1522.281L取 V =2m3(4) 濾液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率為95%醋酸異丁酯的回收質(zhì)量為：m = 4 W 0.95 = 3.8W減壓濃縮后濃縮物的質(zhì)量m = 1.00581287-0.00115=1.00466287W濃縮釜的