生物醫(yī)學(xué)研究中的動(dòng)物模型2正式ppt課件

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第九章生物醫(yī)學(xué)研究中的動(dòng)物模型 1 第一節(jié)動(dòng)物模型的意義和優(yōu)越性生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展常常依賴于使用動(dòng)物模型作為實(shí)驗(yàn)假說(shuō)和臨床假說(shuō)二者的試驗(yàn)基礎(chǔ) 人類各種疾病的發(fā)生發(fā)展是十分復(fù)雜的 要深入探討其疾病的發(fā)病機(jī)理及療效機(jī)理不能也不應(yīng)該在病人身上進(jìn)行 可以通過(guò)對(duì)動(dòng)物各種疾病和生命現(xiàn)象的研究 進(jìn)而推用到人類 探索人類生命的奧秘 2 人類疾病的動(dòng)物模型是生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中所建立的具有人類疾病模擬性表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料 長(zhǎng)久以來(lái)人們發(fā)現(xiàn) 以人本身作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象來(lái)推動(dòng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展是困難的 臨床所積累的經(jīng)驗(yàn)不僅在時(shí)間和空間上存在著局限性 許多實(shí)驗(yàn)在道義上和方法學(xué)上還受到種種限制 而動(dòng)物模型的吸引力就在于它克服了這些不足點(diǎn) 其在生物醫(yī)學(xué)研究中所起到的獨(dú)特作用 正受到越來(lái)越多的科技工作者的重視 3 動(dòng)物模型的優(yōu)越性主要表現(xiàn)在以下幾方面 一 避免了人體實(shí)驗(yàn)所帶來(lái)的危害 臨床上對(duì)外傷 中毒 腫瘤病因等研究是有一定困難的 甚至是不可能的 如急性和慢性呼吸系統(tǒng)疾病研究時(shí)很難重復(fù)環(huán)境污染的作用 輻射對(duì)機(jī)體的損傷也不可能在人身上反復(fù)實(shí)驗(yàn) 而動(dòng)物可以作為人類的替難者 在人為設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)觀察和研究 4 因此 應(yīng)用動(dòng)物模型 除了能克服在人類研究中經(jīng)常會(huì)遇到的倫理和社會(huì)限制外 還容許采用某些不能應(yīng)用于人類的方法學(xué)途徑 甚至為了研究需要可以損傷動(dòng)物組織 器官或處死動(dòng)物 5 二 臨床上平時(shí)不易見(jiàn)到的疾病可用動(dòng)物隨時(shí)復(fù)制出來(lái) 臨床上平時(shí)很難收集到放射病 毒氣中毒 烈性傳染病等病人 而實(shí)驗(yàn)室可以根據(jù)研究目的要求隨時(shí)采用實(shí)驗(yàn)性誘發(fā)的方法在動(dòng)物身上復(fù)制出來(lái) 6 三 可以克服人類某些疾病潛伏期長(zhǎng) 病程長(zhǎng)和發(fā)病率低的缺點(diǎn) 一般遺傳性 免疫性 代謝性和內(nèi)分泌等疾病在臨床上發(fā)病率很低 例如急性白血病的發(fā)病率較低 研究人員可以有意識(shí)地提高其在動(dòng)物種群的中發(fā)生頻率 從而推進(jìn)研究 同樣的途徑已成功地應(yīng)用于其他疾病的研究 如血友病 周期性中性白細(xì)胞減少癥和自身免疫介導(dǎo)性疾病等 7 臨床上某些疾病潛伏期很長(zhǎng) 很難進(jìn)行研究 如腫瘤 慢性氣管炎 肺心病 高血壓等疾病 這些疾病發(fā)生發(fā)展很緩慢 有的可能要幾年 十幾年 甚至幾十年 有些致病因素需要隔代或者幾代才能顯示出來(lái) 人類的壽命期相對(duì)來(lái)說(shuō)是很長(zhǎng)的 但一個(gè)科學(xué)家很難有幸進(jìn)行三代以上的觀察 而許多動(dòng)物由于生命的周期很短 在實(shí)驗(yàn)室觀察幾十代是容易的 如果使用微生物甚至可以觀察幾百代 8 四 可以嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件 增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)材料的可比性 一般說(shuō)來(lái) 臨床上很多疾病是十分復(fù)雜的 各種因素均起作用 患有心臟病的病人 可能同時(shí)又患有肺臟疾病或腎臟疾病等其他疾病 即使疾病完全相同的病人 因病人的年齡 性別 體質(zhì) 遺傳等各不相同 對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展均有影響 9 采用動(dòng)物來(lái)復(fù)制疾病模型 可以選擇相同品種 品系 性別 年齡 體重 活動(dòng)性 健康狀態(tài) 甚至遺傳和微生物等方面嚴(yán)加控制的各種等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 用單一的病因作用復(fù)制成各種疾病 溫度 濕度 光照 噪音 飼料等實(shí)驗(yàn)條件也可以嚴(yán)格控制 10 無(wú)論營(yíng)養(yǎng)學(xué) 腫瘤學(xué)和環(huán)境衛(wèi)生學(xué)等方面 同一時(shí)期內(nèi)很難在人身上取得一定數(shù)量的定性疾病材料 動(dòng)物模型不僅在群體的數(shù)量上容易得到滿足 而且可以通過(guò)投服一定劑量的藥物或移植一定數(shù)量的腫瘤等方式 限定可變性 取得條件一致的模型材料 11 五 樣品易得 分析實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)化 動(dòng)物模型作為人類疾病的 縮影 便于研究者按實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰S時(shí)采取各種樣品 甚至及時(shí)處死動(dòng)物收集樣本 這在臨床是難以辦到的 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物向小型化的發(fā)展趨勢(shì)更有利于實(shí)驗(yàn)者的日常管理和實(shí)驗(yàn)操作 12 六 有助于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì) 臨床研究未免帶有一定的局限性 已知很多病原體除人以外也能引起多種動(dòng)物感染 其表現(xiàn)可能各有特點(diǎn) 通過(guò)對(duì)人畜共患病的比較研究 可以充分認(rèn)識(shí)同一病原體 或病因 對(duì)不同機(jī)體帶來(lái)的各種損害 因此對(duì)該疾病有更全面系統(tǒng)的了解 13 動(dòng)物疾病模型的另一個(gè)富有成效的用途 在于能夠細(xì)致地觀察環(huán)境或遺傳因素對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的影響 這在臨床上是辦不到的 對(duì)于全面地認(rèn)識(shí)疾病本質(zhì)有重要意義 14 因此利用動(dòng)物疾病模型來(lái)研究人類疾病 可以進(jìn)行一些平時(shí)不易見(jiàn)到 而且不便于在病人身上實(shí)驗(yàn)的各種人類疾病的研究 同時(shí)還可克服人類疾病發(fā)生發(fā)展緩慢 潛伏期長(zhǎng) 發(fā)病原因多樣 經(jīng)常伴有各種其它疾病等因素的干擾 可以用單一的病因 在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出典型的動(dòng)物疾病模型 對(duì)于研究人類各種疾病的發(fā)生 發(fā)展規(guī)律和防治疾病療效的機(jī)理等是極為重要的手段和工具 15 第二節(jié)動(dòng)物模型的分類 16 一 按產(chǎn)生原因分類 一 自發(fā)性動(dòng)物模型 SpontaneousAnimalModels 是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何有意識(shí)的人工處置 在自然情況下所發(fā)生的疾病 包括突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤疾病模型 突變系的遺傳疾病很多 可分為代謝性疾病 分子疾病和特種蛋白質(zhì)合成異常性疾病 17 如無(wú)胸腺裸鼠 肌肉萎縮癥小鼠 肥胖癥小鼠 癲癇大鼠 高血壓大鼠 無(wú)脾小鼠和青光眼兔等 它們?yōu)樯镝t(yī)學(xué)研究提供了許多有價(jià)值的動(dòng)物模型 近交系的腫瘤模型隨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬 品系的不同 其腫瘤的發(fā)生類型和發(fā)病率有很大差異 很多自發(fā)性動(dòng)物模型在研究人類疾病時(shí)具有重要的價(jià)值 如自發(fā)性高血壓大鼠 中國(guó)地鼠的自發(fā)性真性糖尿病 小鼠的各種自發(fā)性腫瘤 山羊的家族性甲狀腺腫等 18 利用這類動(dòng)物疾病模型來(lái)研究人類疾病的最大優(yōu)點(diǎn) 就是疾病的發(fā)生 發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似 均是在自然條件下發(fā)生的疾病 其應(yīng)用價(jià)值就很高 但是這類模型來(lái)源較困難 不可能大量應(yīng)用 19 因此 近年來(lái)十分重視對(duì)自發(fā)的動(dòng)物疾病模型的開(kāi)發(fā) 有的學(xué)者甚至對(duì)狗 貓的疾病進(jìn)行大規(guī)模的普查 以發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疾病的病例 然后通過(guò)遺傳育種 將這種自發(fā)性疾病模型保持下來(lái) 并培育成具有特定遺傳性狀的突變系 以供研究 近年來(lái)許多動(dòng)物遺傳病的模型就是通過(guò)這樣的方法建立的 在這方面小鼠和大鼠的各種自發(fā)性疾病模型開(kāi)發(fā)和應(yīng)用得最多 這類模型在遺傳病 代謝病 免疫缺陷病 內(nèi)分泌疾病和腫瘤等方面的應(yīng)用正日益增多 20 二 誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型 實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型是指研究者通過(guò)使用物理的 化學(xué)的 生物的及復(fù)合的致病因素作用于動(dòng)物 造成動(dòng)物組織 器官或全身一定的損害 出現(xiàn)某些類似人類疾病時(shí)的功能 代謝 形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的變化或使動(dòng)物患相應(yīng)的傳染病 又如用化學(xué)致癌劑 放射線 致癌病毒誘發(fā)動(dòng)物的腫瘤等 21 誘發(fā)性疾病動(dòng)物模型具有能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型 并能嚴(yán)格控制各種條件 使復(fù)制出的疾病模型適合研究目的需要等特點(diǎn) 因而為近代醫(yī)學(xué)研究所常用 特別是藥物篩選研究工作所首選 但誘發(fā)模型和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面畢竟存在一定差異 因此在設(shè)計(jì)誘發(fā)性動(dòng)物模型要盡量克服其不足 發(fā)揮其特點(diǎn) 22 施新猷主編 醫(yī)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法 郭鷂編 人類疾病的動(dòng)物模型 可供參考 另外也可在一些藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)專著中找到 特別是那些容易復(fù)制 已經(jīng)成為定型的 或所謂經(jīng)典的 模型 可供篩選藥物之用的動(dòng)物模型 這類書(shū)中均有介紹 疾病動(dòng)物模型的復(fù)制方法還可在美國(guó) 醫(yī)學(xué)索引 IndexMedicus 中的 動(dòng)物疾病模型 DiseaseModel Animal 主題之下找到 23 必須指出 以上兩種動(dòng)物模型各有其優(yōu)缺點(diǎn) 事實(shí)上很多疾病可用不同方式獲得 例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型 也可用各種致癌劑誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤模型 值得注意的是它們?cè)诎l(fā)病機(jī)理和疾病內(nèi)在特征方面存在著各自的特點(diǎn) 24 三 抗疾病型動(dòng)物模型 是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生 從而可以用來(lái)探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力 如哺乳動(dòng)物均易感染血吸蟲(chóng)病 而居于洞庭湖流域的東方田鼠卻不能復(fù)制血吸蟲(chóng)病 可用來(lái)研究血吸蟲(chóng)病的發(fā)病機(jī)理和抗病機(jī)理研究 25 四 生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型 是指利用健康動(dòng)物生物學(xué)特征來(lái)提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型 如沙鼠缺乏完整的基底動(dòng)脈環(huán) 左右大腦供血相對(duì)獨(dú)立 是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型 鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的 多年來(lái) 被供作鐮刀形紅細(xì)胞貧血的研究 但這類動(dòng)物模型與人類疾病存在著一定的差異 研究人員應(yīng)加以分析比較 26 二 按系統(tǒng)范圍分類 一 疾病的基本病理過(guò)程動(dòng)物模型這類動(dòng)物疾病模型是指各種疾病共同性的一些病理變化過(guò)程的模型 致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物 使動(dòng)物組織 器官或全身造成一定病理?yè)p傷 出現(xiàn)各種功能 代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化 其中有些變化是各種疾病都可能發(fā)生的 不是各種疾病所特有的一些變化 如發(fā)熱 缺氧 水腫 炎癥 休克 彌漫性血管內(nèi)凝血 電解質(zhì)紊亂 酸鹼平衡障礙等 我們稱之為疾病的基本病理過(guò)程 27 二 各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型是指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型 如心血管 呼吸 消化 造血 泌尿 生殖 內(nèi)分泌 神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng)疾病模型 還包括各種傳染病 寄生蟲(chóng)病 地方病 維生素缺乏病 物理?yè)p傷性疾病 職業(yè)病和化學(xué)中毒性疾病的動(dòng)物模型 28 三 按模型種類分類疾病模型的種類包括整體動(dòng)物 離體器官和組織 細(xì)胞株等 疾病的動(dòng)物模型是常用的疾病模型之一 也是研究人類疾病的常用手段 29 四 按中醫(yī)藥體系分類 根據(jù)中醫(yī)證的分類 動(dòng)物模型可分為陰虛 陽(yáng)虛動(dòng)物模型 氣虛動(dòng)物模型 血虛動(dòng)物模型 脾虛和腎虛動(dòng)物模型 厥脫證動(dòng)物模型等 按中醫(yī)理論分類 人類疾病的動(dòng)物模型包括解表藥 清熱藥 瀉下藥 祛風(fēng)濕藥 利水滲濕 溫里藥 止血藥 止咳藥 化痰藥 平喘藥 安神藥 平肝息風(fēng)藥 補(bǔ)益藥 理氣藥 活血化淤藥等動(dòng)物模型 30 第三節(jié)動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則和注意事項(xiàng) 31 一 設(shè)計(jì)原則生物醫(yī)學(xué)科研專業(yè)設(shè)計(jì)中常要考慮如何建立動(dòng)物模型的問(wèn)題 因?yàn)楹芏嚓U明疾病及療效機(jī)制的實(shí)驗(yàn)不可能或不應(yīng)該在病人身上進(jìn)行 常要依賴于復(fù)制動(dòng)物模型 但一定要進(jìn)行周密設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)時(shí)要遵循下列一些原則 32 一 相似性在動(dòng)物身上復(fù)制人類疾病模型 目的在于從中找出可以推廣 外推 應(yīng)用于病人的有關(guān)規(guī)律 外推法 Extrapolation 要冒風(fēng)險(xiǎn) 因?yàn)閯?dòng)物與人到底不是一種生物 例如在動(dòng)物身上無(wú)效的藥物不等于臨床無(wú)效 反之也然 因此 設(shè)計(jì)動(dòng)物疾病模型的一個(gè)重要原則是 所復(fù)制的模型應(yīng)盡可能近似于人類疾病的情況 33 能夠找到與人類疾病相同的動(dòng)物自發(fā)性疾病當(dāng)然最好 例如 大白鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型 老母豬自發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型 自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似 也是一種理想模型 等等 34 與人類完全相同的動(dòng)物自發(fā)性疾病模型畢竟不可多得 往往需要人工加以復(fù)制 為了盡量做到與人類疾病相似 首先要注意動(dòng)物的選擇 例如 小雞最適宜做高脂血癥的模型 因它它的血漿甘油三酯 膽固醇以及游離脂肪酸水平與人十分相似 低密度和極低密度脂蛋白的脂質(zhì)構(gòu)成也與人相似 其次 為了盡可能做到模型與人類相似 還要在實(shí)踐中對(duì)方法不斷加以改進(jìn) 35 例如結(jié)扎兔闌尾血管 固然可能使闌尾壞死穿孔并導(dǎo)致腹膜炎 但這與人類急性梗阻性闌尾炎合并穿孔和腹膜炎不一樣 如果給兔結(jié)扎闌尾基部而保留原來(lái)的血液供應(yīng) 由此而引起的闌尾穿孔及腹膜炎就與人的情況相似 因而是一種比較理想的方法 如果動(dòng)物模型與臨床情況不相似 在動(dòng)物身上有效的治療方案就不一定能用于臨床 反之也然 36 例如 動(dòng)物內(nèi)毒性性休克 單純給動(dòng)物靜脈輸入細(xì)菌及其毒素所致的休克 與臨床感染性 膿毒性 休克就不完全一樣 因此對(duì)動(dòng)物內(nèi)毒素性休克有效的療法長(zhǎng)期以來(lái)不能被臨床醫(yī)生所采用 現(xiàn)在有人改向結(jié)扎膽囊動(dòng)脈和膽管的動(dòng)物膽囊中注入細(xì)菌 復(fù)制人類感染性休克的模型 認(rèn)為這樣動(dòng)物既有感染又有內(nèi)毒素中毒 就與臨床感染性休克相似 37 為了判定所復(fù)制的模型是否與人相似 需要進(jìn)行一系列的檢查 例如有人檢查了動(dòng)脈壓 脈率 靜脈壓 呼吸頻率 動(dòng)脈血pH 動(dòng)脈氧分壓和二氧化碳分壓 靜脈血乳酸鹽濃度以及血容量等指標(biāo) 發(fā)現(xiàn)一次定量放血法造成的休克模型與臨床出血性休克十分相似 因此認(rèn)為這些方法復(fù)制的模型是一種較理想的模型 38 二 重復(fù)性理想的動(dòng)物模型應(yīng)該是可重復(fù)的 甚至是可以標(biāo)準(zhǔn)化的 例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克 百分之百死亡 這就符合可重復(fù)性和達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)化要求 又如用狗做心肌梗死模型照理很合適 因?yàn)樗墓跔顒?dòng)脈循環(huán)與人相似 而且在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中它最適宜做暴露心臟的剖胸手術(shù) 39 但狗結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的后果差異太大 不同狗同一動(dòng)脈同一部位的結(jié)扎 其后果很不一致 無(wú)法預(yù)測(cè) 無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化 相反 大小白鼠 地鼠和豚鼠結(jié)扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致 可以預(yù)測(cè) 因而可以標(biāo)準(zhǔn)化 40 為了增強(qiáng)動(dòng)物模型復(fù)制時(shí)的重復(fù)性 必須在動(dòng)物品種 品系 年齡 性別 體重 健康情況 飼養(yǎng)管理 實(shí)驗(yàn)及環(huán)境條件 季節(jié) 晝夜節(jié)律 應(yīng)激 室溫 濕度 氣壓 消毒滅菌 實(shí)驗(yàn)方法步驟 藥品生產(chǎn)廠家 批號(hào) 純度規(guī)格 給藥劑型 劑量 途徑 方法 麻醉 鎮(zhèn)靜 鎮(zhèn)痛等用藥情況 儀器型號(hào) 靈敏度 精確度 實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)熟練程度等等方面保持一致 因?yàn)橐恢滦允侵噩F(xiàn)性的可靠保證 41 三 可靠性復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類疾病 即可特異地 可靠地反映某種疾病或某種機(jī)能 代謝 結(jié)構(gòu)變化 應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征 經(jīng)化驗(yàn)或X光照片 心電圖 病理切片等證實(shí) 若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動(dòng)物 就不應(yīng)加以選用 易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用 42 例如鉛中毒不宜用大白鼠做模型 因?yàn)樗旧砣菀谆紕?dòng)物地方性肺炎及進(jìn)行性腎病 后者容易與鉛中毒所致的腎病相混淆 不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致 用蒙古沙土鼠就比較容易確定 因?yàn)橐话阒挥秀U中毒才會(huì)使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變 43 四 適用性和可控性供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究用的動(dòng)物模型 在復(fù)制時(shí) 應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展 以利于研究的開(kāi)展 如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠 但不能終止人的妊娠 因此 選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的 因?yàn)樵诖笫蠛托∈蠛Y選帶有雌激素活性的藥物時(shí) 常常會(huì)發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠 似乎可能是有效的避孕藥 但一旦用于人則并不成功 44 所以 如果知道一個(gè)化合物具有雌激素活性 用這個(gè)化合物在大鼠或小鼠觀察終止妊娠的作用是沒(méi)有意義的 又如選用大小鼠作實(shí)驗(yàn)性腹膜炎就不適用 因?yàn)樗鼈儗?duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有較高的抵抗力 很不容易造成腹膜炎 45 有的動(dòng)物對(duì)某致病因子特別敏感 極易死亡 也不適用 如狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡 80 24小時(shí)內(nèi)死亡 來(lái)不及做實(shí)驗(yàn)治療觀察 而且糞便劑量及細(xì)菌菌株不好控制 因此不能準(zhǔn)確重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 46 五 易行性和經(jīng)濟(jì)性在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí) 所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則 靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人最近似 復(fù)制的疾病模型相似性好 但稀少昂貴 即使獼猴也不可多得 更不用說(shuō)猩猩 長(zhǎng)臂猿 幸好很多小動(dòng)物如大小鼠 地鼠 豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型 47 它們?nèi)菀鬃鞯竭z傳背景明確 體內(nèi)微生物可加控制 模型性狀顯著且穩(wěn)定 年齡 性別 體重等可任意選擇 而且價(jià)廉易得 便于飼養(yǎng)管理 因此可盡量采用 除非不得已或一些特殊疾病 如痢疾 脊髓灰白質(zhì)炎等 研究需要外 盡量不用靈長(zhǎng)類動(dòng)物 除了在動(dòng)物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟(jì)性原則外 而且在模型復(fù)制的方法上 指標(biāo)的觀察上也都要注意這一原則 48 二 注意事項(xiàng)研究者的設(shè)計(jì)動(dòng)物模型時(shí)除了要了解掌握上述一些原則外 還要注意下列一些問(wèn)題 一 注意模型要盡可能再現(xiàn)所要求的人類疾病 復(fù)制模型時(shí)必須強(qiáng)調(diào)從研究目的出發(fā) 熟悉誘發(fā)條件 宿主特征 疾病表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)理 即充分了解所需動(dòng)物模型的全部信息 分析是否能得到預(yù)期的結(jié)果 49 例如誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí) 草食類動(dòng)物兔需要的膽固醇劑量比人高得多 而且病變部位并不出現(xiàn)在主動(dòng)脈弓 病理表現(xiàn)為纖維組織和平滑肌增生為主 可有大量泡沫樣細(xì)胞形成斑塊 這與人類的情況差距較大 50 要避免選用與人類對(duì)應(yīng)器官相似性很小的動(dòng)物疾病作為模型材料 為了增加所復(fù)制動(dòng)物疾病模型與人類疾病的相似性 應(yīng)盡量選用各種敏感動(dòng)物與人類疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型 可參考表 51 各種敏感動(dòng)物與人類相似的疾病模型 52 53 54 55 56 57 二 注意所選用動(dòng)物的實(shí)用價(jià)值 模型應(yīng)適用于多數(shù)研究者使用 容易復(fù)制 實(shí)驗(yàn)中便于操作和采集各種標(biāo)本 同時(shí)應(yīng)該首選一般飼養(yǎng)員較熟悉而便于飼養(yǎng)的動(dòng)物作研究對(duì)象 這樣 就無(wú)需特殊的飼養(yǎng)設(shè)施和轉(zhuǎn)運(yùn)條件 經(jīng)濟(jì)上和技術(shù)上容易得到保證 58 此外 動(dòng)物來(lái)源必須充足 選用多胎分娩的動(dòng)物對(duì)擴(kuò)大樣本和重復(fù)實(shí)驗(yàn)是有益的 尤其對(duì)慢性疾病模型來(lái)說(shuō) 動(dòng)物須有一定的生存期 便于長(zhǎng)期觀察使用 以免模型完成時(shí)動(dòng)物已瀕于死亡或死于并發(fā)癥 59 野生動(dòng)物在自然環(huán)境中觀察有助于正確評(píng)價(jià)自然發(fā)病率和死亡率 但記錄困難 在實(shí)驗(yàn)條件下維持有一定難度 且對(duì)人和家畜有直接和間接的威脅 使用時(shí)要特別加以注意 因此 復(fù)制模型時(shí)必須注意動(dòng)物種群的選擇 要了解各類動(dòng)物種群的特點(diǎn)和對(duì)復(fù)制動(dòng)物的影響 60 用于生物醫(yī)學(xué)研究的動(dòng)物種群 可按其遺傳成分和其環(huán)境被研究人員控制的程度 分為三種基本類型 實(shí)驗(yàn)室類型 它們可提供最大程度的遺傳和環(huán)境操作 家養(yǎng)類型 不論是鄉(xiāng)村或城市飼養(yǎng)的 人類對(duì)其干擾的程度不同 且動(dòng)物環(huán)境與人類環(huán)境可能極為接近 61 自然生態(tài)類型 幾乎沒(méi)有人為的干擾 可能某種動(dòng)物 嚙齒目 食肉目 兔形目 可按所有三類類型進(jìn)行研究 這就增加了對(duì)環(huán)境和遺傳因素作比較研究的可能性 在選用三類動(dòng)物種群復(fù)制動(dòng)物模型時(shí) 必須了解它們各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) 可參考表 62 不同類型的動(dòng)物種群的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) 63 三 注意環(huán)境因素對(duì)模型動(dòng)物的影響 復(fù)制模型的成敗往往與環(huán)境的改變有密切關(guān)系 擁擠 飲食改變 過(guò)度光照 噪音 屏障系統(tǒng)的破壞等 任何一項(xiàng)被忽視都可能給模型動(dòng)物帶來(lái)嚴(yán)重影響 除此以外 復(fù)制過(guò)程中固定 出血 麻醉 手術(shù) 藥物和并發(fā)癥等處理不當(dāng) 同樣會(huì)產(chǎn)生難以估量的惡果 因此 要求盡可能使模型動(dòng)物處于最小的變動(dòng)和最少的干擾之中 64 四 不能盲目地使用近交系動(dòng)物 不然會(huì)導(dǎo)致不能控制的因素進(jìn)入實(shí)驗(yàn) 例如自發(fā)性糖尿病大鼠 BB Wistar 除具有糖尿病臨床特征外 還發(fā)現(xiàn)多種病理變化 外周神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重病變 睪丸萎縮 甲狀腺炎 胃潰瘍 惡性淋巴瘤等 因此要有目的地選擇 半個(gè)世紀(jì)以來(lái) 近交系的開(kāi)發(fā)不斷提供著新的動(dòng)物模型材料 大 小鼠疾病作為模型在醫(yī)學(xué)使用量已高達(dá)70 90 利用近交系作動(dòng)物模型時(shí)還必須認(rèn)識(shí)到 65 1 動(dòng)物形成亞系后不應(yīng)該再視為同一品系 要充分了解新品系的特征和背景材料 2 即使作為已形成模型的品系 由于不適當(dāng)?shù)挠N方法和環(huán)境改變 還可發(fā)生新的基因突變和遺傳漂變 即存在著變種甚至斷種的危險(xiǎn) 3 國(guó)外經(jīng)常取用二種近交系的雜交一代 F1 作為模型 其個(gè)體之間均一性好 對(duì)實(shí)驗(yàn)的耐受性強(qiáng) 又多少克服了近交系的缺點(diǎn) 但盲目引進(jìn)F1代動(dòng)物對(duì)復(fù)制所要求的模型是缺乏意義的 66 五 動(dòng)物進(jìn)化的高級(jí)程度并不意味著所有器官和功能接近于人的程度 復(fù)制動(dòng)物模型時(shí) 在條件允許的情況下 應(yīng)盡量考慮選用與人相似 進(jìn)化程度高的動(dòng)物作模型 但不能因此就認(rèn)為進(jìn)化程度越高等的動(dòng)物的所有器官和功能越接近于人 67 例如 非人靈長(zhǎng)類誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí) 病變部位經(jīng)常在小動(dòng)脈 即使出現(xiàn)在大動(dòng)脈也與人類分布不同 據(jù)報(bào)導(dǎo)用鴿 WhiteGameauPigeon 作這類模型時(shí) 胸主動(dòng)脈出現(xiàn)的黃斑面積可達(dá)10 鏡下變化與人也比較相似 因此也廣泛被研究者使用 68 六 正確地評(píng)估動(dòng)物疾病模型應(yīng)該明確沒(méi)有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類疾病真實(shí)情況 動(dòng)物畢竟不是人體的縮影 模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究 只可能在一個(gè)局部或幾個(gè)方面與人類疾病相似 因此 模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性只是相對(duì)的 最終必須在人體身上得到驗(yàn)證 復(fù)制過(guò)程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況 必須分析其分岐范圍和程度 找到相平行的共同點(diǎn) 正確評(píng)估哪些是有價(jià)值的 69 總之 動(dòng)物疾病模型這門新興的科學(xué)正吸引著各個(gè)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員投身于這項(xiàng)開(kāi)發(fā)工作 無(wú)論醫(yī)學(xué)家 獸醫(yī)學(xué)家還是生物學(xué)家 要復(fù)制動(dòng)物模型還必須學(xué)習(xí)有關(guān)知識(shí) 精于選用已知的各種模型和開(kāi)發(fā)新的模型 這也應(yīng)該是研究者的一項(xiàng)基本技能 70 第四節(jié)動(dòng)物模型的復(fù)制方法 71 72