內(nèi)膜系統(tǒng)-過氧化物酶體-囊泡-疾病

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1、第四節(jié) 過氧化物酶體,又稱“微體” J.Rhodin 1954年發(fā)現(xiàn)于鼠腎小管上皮細胞 20世紀(jì)70年代被確認(rèn)并命名為過氧化物酶體（peroxisome） 教學(xué)內(nèi)容： 過氧化物酶體的形態(tài)結(jié)構(gòu) 過氧化物酶體的酶類組成 過氧化物酶體的功能,一層單位膜包裹而成的膜性細胞器 多呈圓形或卵圓形，偶見半月形和長方形 直徑：0.21.5m 突出特征： 內(nèi)含電子致密度較高、排列規(guī)則的尿酸氧化酶結(jié)晶類核體 界膜內(nèi)表面可見一條高電子致密度的條帶狀結(jié)構(gòu)邊緣板,一、過氧化物酶體的形態(tài)結(jié)構(gòu),類核體為尿酸氧化酶的結(jié)晶 人類和鳥類的過氧化物酶體中不含此酶，故無類核體。,溶酶體與過氧化物酶體,二、過氧化物酶體膜具有較高的物質(zhì)

2、通透性,主要組分 脂類：主要為磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺 蛋白質(zhì)：包括多種結(jié)構(gòu)蛋白和酶蛋白 膜具有較高的物質(zhì)通透性 可允許氨基酸、蔗糖、乳酸等小分子物質(zhì)的自由穿越 在一定條件下，可允許一些大分子物質(zhì)的非吞噬性穿膜轉(zhuǎn)運 保證了反應(yīng)底物及代謝產(chǎn)物的通常運輸,40余種，不同過氧化物酶體所含酶類不同 可分為三類 氧化酶類：占酶總量的50%60% 過氧化氫酶類：占40%，標(biāo)志酶 過氧化物酶類：僅存于血細胞等少數(shù)幾種細胞,三、過氧化物酶體的酶類組成,（一）解毒 過氧化物酶體能夠清除細胞代謝過程中產(chǎn)生的H2O2及其他毒性物質(zhì)(對肝、腎細胞很重要) 機制：通過氧化酶與過氧化氫酶催化作用的偶聯(lián),四、過氧化物酶體的

3、功能,甲酸、甲醛、酚、醇等,（二）細胞氧張力的調(diào)節(jié) 細胞出現(xiàn)高濃度氧狀態(tài)時，過氧化物酶體通過增強其氧化作用來調(diào)節(jié)氧濃度，避免細胞遭受高濃度氧的損害。 （三）參與脂肪酸等高能分子的分解轉(zhuǎn)化,五、過氧化物酶體的發(fā)生（了解）,兩種觀點： 觀點一：類似于溶酶體的形成過程,溶酶體的形成過程,觀點二：類似于線粒體，由原有的過氧化物酶體 分裂而來,線粒體的分裂,過氧化物酶體的發(fā)生,過氧化物酶體小結(jié),結(jié)構(gòu)： 酶： 功能：,一層單位膜；囊泡狀；內(nèi)含細顆粒狀物質(zhì)突出特征：類核體,氧化酶類 過氧化氫酶（標(biāo)志酶） 過氧化物酶類（僅存于血細胞等少數(shù)幾種細胞）, 清除細胞代謝過程中產(chǎn)生的H2O2及其他毒性物質(zhì)解毒作用 調(diào)

4、節(jié)細胞氧張力 參與脂肪酸等高能物質(zhì)的分解,各種內(nèi)膜系統(tǒng)細胞器的標(biāo)志酶 ER：葡萄糖-6-磷酸酶 GC：糖基轉(zhuǎn)移酶 溶酶體：酸性磷酸酶 過氧化物酶體：過氧化氫酶,囊泡（vesicle）是真核細胞中的膜泡結(jié)構(gòu) 各種囊泡均由細胞器膜或質(zhì)膜芽生而成 囊泡的形成伴隨著細胞內(nèi)物質(zhì)的定向運輸,第五節(jié) 囊泡與囊泡轉(zhuǎn)運,一、囊泡在胞內(nèi)蛋白質(zhì)運輸中的作用,胞內(nèi)蛋白質(zhì)的運輸主要有三種方式： 門控運輸（gated transport） 穿膜運輸（transmembrane transport） 小泡運輸（vesicular transport）,二、囊泡的來源與類型,承擔(dān)胞內(nèi)物質(zhì)定向運輸?shù)哪遗葜辽儆?0種以上，目前了

5、解較多的有三種： 網(wǎng)格蛋白有被小泡（clathrin coated vesicles） COP有被小泡（COPI coated vesicles） COP有被小泡（COPII coated vesicles）,COP：coatomer-protein 包被蛋白,（一）網(wǎng)格蛋白有被小泡,外被蛋白：網(wǎng)格蛋白（clathrin）,網(wǎng)格蛋白有被囊泡,Coated pits and vesicles on the cytosolic surface of membranes,Freeze-etch,來源：高爾基體 高爾基體內(nèi)體、溶酶體、質(zhì)膜外 質(zhì)膜 胞外物質(zhì)細胞質(zhì) 內(nèi)體溶酶體,結(jié)構(gòu)特點：主要由三類蛋白構(gòu)

6、成 網(wǎng)格蛋白：形成囊泡網(wǎng)格狀外被 銜接蛋白：填充于網(wǎng)格蛋白結(jié)構(gòu)外框與囊膜之間的間隙中，介導(dǎo)網(wǎng)格蛋白與囊膜跨膜蛋白受體的連接 發(fā)動蛋白：GTP結(jié)合蛋白，與囊泡的斷離有關(guān),發(fā)動蛋白,（二）COP有被小泡,包被由5種亞基組成 COP的裝配與去裝配有賴于Sar1蛋白,Sar1是一種GTP結(jié)合蛋白，通過與GTP或GDP的結(jié)合，調(diào)節(jié)COP囊泡外被的裝配與去裝配。,COP來源： rER（介導(dǎo)ERGC的物質(zhì)運輸）,(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體),COP小泡的物質(zhì)轉(zhuǎn)運具有選擇性,（三） COP有被小泡, GCER的逆向運輸(負(fù)責(zé)ER逃逸蛋白的捕捉、回收轉(zhuǎn)運) GC各膜囊層間的逆向運輸,來源：高爾基復(fù)合體,K:賴氨酸

7、 D:天冬氨酸 E:谷氨酸 L:亮氨酸,COP介導(dǎo)的運輸途徑,COP衣被 7個亞基：、 、 COP的裝配與去裝配有賴于蛋白（也稱Arf蛋白）,三種有被囊泡的運輸途徑,三、囊泡轉(zhuǎn)運,（一）囊泡轉(zhuǎn)運是細胞物質(zhì)定向運輸?shù)幕就緩?囊泡轉(zhuǎn)運的概念* 囊泡轉(zhuǎn)運(vesicular transport) 是指囊泡以出芽的方式，從一種細胞器膜產(chǎn)生、斷離后又定向地與另一種細胞器膜融合的過程。,囊泡轉(zhuǎn)運的作用： 細胞內(nèi)物質(zhì)定向運輸?shù)幕拘问?細胞內(nèi)外物質(zhì)交換 信號傳遞 細胞膜與內(nèi)膜系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換和代謝更新的橋梁,（二）囊泡轉(zhuǎn)運是一個高度有序、受到嚴(yán)格選擇和精密控制的物質(zhì)運輸過程,如：由rER合成、進入到rER

8、的外輸性蛋白質(zhì),囊泡轉(zhuǎn)運的方式： 近距離：以彌散的方式進行 遠距離：需要有運動蛋白（馬達蛋白）協(xié)助,囊泡與靶膜的識別、融合機制目前還知之甚少，近年來，Rothman等提出的SNARE假說受到廣泛關(guān)注。,（三）特異性融合是囊泡物質(zhì)定向轉(zhuǎn)運和準(zhǔn)確卸載的基本保證,SNAREs（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors） 已發(fā)現(xiàn)30多種（動物細胞） 類型： 囊泡 SNAREs (vesicle-SNAREs, v-SNAREs) 靶 SNAREs (target-SNAREs, t-SNAREs) 兩者

9、互為識別、特異互補 功能：介導(dǎo)囊泡與靶膜的特異性融合,v-SNAREs與t-SNAREs之間的特異性識別與結(jié)合，使得轉(zhuǎn)運囊泡只在靶膜上錨泊停靠，保證了物質(zhì)的定向運輸和準(zhǔn)確卸載。,(四)囊泡轉(zhuǎn)運是實現(xiàn)細胞膜及內(nèi)膜系統(tǒng) 功能結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換和代謝更新的橋梁,本節(jié)重點,概念：囊泡、囊泡轉(zhuǎn)運 囊泡轉(zhuǎn)運的作用： 細胞物質(zhì)定向運輸?shù)幕拘问?細胞內(nèi)外物質(zhì)交換 信號傳遞 細胞膜與內(nèi)膜系統(tǒng)功能結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換和代謝更新的橋梁 囊泡與靶膜特異性融合的分子機制 囊泡上v-SNAREs與靶膜上t-SNAREs之間的特異性識別與結(jié)合，使得轉(zhuǎn)運囊泡只在靶膜上錨泊?？?，保證了物質(zhì)的定向運輸和準(zhǔn)確卸載。,捕獲和回收轉(zhuǎn)運ER逃逸蛋白,有被囊

10、泡的類型、來源與功能（運輸途徑）,第六節(jié) 內(nèi)膜系統(tǒng)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系,一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的病理變化 二、高爾基復(fù)合體的病理形態(tài)變化 三、溶酶體與疾病（重點） 四、過氧化物酶體與疾病,一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的病理變化,(一)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)最常見的病理改變是腫脹、肥大或 囊池塌陷 Na+和水的滲入內(nèi)流；低氧、輻射、阻塞等是引起ER腫脹的常見原因 膜的過氧化損傷所致的合成障礙，則往往造成ER囊池的塌陷,敵枯霜中毒的大鼠甲狀腺細胞：rER擴張，形成泡狀結(jié)構(gòu)。,(二)ER腔中包涵物的形成和出現(xiàn)是某些疾病 或病理過程的表現(xiàn)特征 在藥物中毒、腫瘤所致的代謝障礙情況下，可觀察到一些包涵物在ER中的形成出現(xiàn)； 某些遺傳病患者，由于ER合成蛋白質(zhì)

11、的分子結(jié)構(gòu)異常，則有蛋白質(zhì)、糖原、脂類在ER中的積累。 如- 1 抗胰蛋白酶缺乏癥,一種AR病 患者血清中缺乏-1-抗胰蛋白酶，肝細胞的rER中卻貯存著異常的-1-抗胰蛋白酶。 原因：酶的分子結(jié)構(gòu)異常在ER內(nèi)聚積，不能從肝細胞排出血液中缺乏這種酶致病 臨床特點：新生兒肝炎，嬰幼兒和成人的肝硬化、肝癌和肺氣腫等。,-1抗胰蛋白酶缺乏癥,（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在不同腫瘤細胞中呈現(xiàn)多樣性的改變 低分化癌細胞中稀少，高分化癌細胞中豐富； 低侵襲力癌細胞中較少，高侵襲力癌細胞中豐富； 有人認(rèn)為，孔環(huán)狀片層也是腫瘤細胞中常見的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)改變。,二、高爾基復(fù)合體的病理形態(tài)變化,（一）功能亢進導(dǎo)致高爾基復(fù)合體的代償性肥大

12、（二）毒物作用導(dǎo)致高爾基復(fù)合體的萎縮與損壞 長期過量飲酒是脂肪肝的常見誘因 乙醇等毒性物質(zhì)作用下肝細胞中GC的脂蛋白正常合成分泌功能喪失脂肪肝 在這種病理狀態(tài)下，肝細胞GC中脂蛋白顆粒明顯減少甚至消失，GC自身萎縮，結(jié)構(gòu)受到破壞。,（三）腫瘤細胞中高爾基復(fù)合體的形態(tài) 與腫瘤細胞的分化狀態(tài)有關(guān) 低分化的大腸癌細胞中：GC不發(fā)達，僅為一些分泌小泡聚集在一起，位于細胞核周圍； 高分化的大腸癌細胞中：GC特別發(fā)達，具有典型的GC形態(tài)結(jié)構(gòu)。,三、溶酶體與疾病,溶酶體?。河捎谌苊阁w的結(jié)構(gòu)或功能異常所引起的疾病 溶酶體異常： 溶酶體酶異常缺乏或缺陷 溶酶體膜異常溶酶體酶的釋放或外泄,（一）溶酶體酶缺乏或缺陷

13、疾病,溶酶體貯積病( lysosomal storage disorders，LSD ) 已發(fā)現(xiàn)40余種 多為一些先天性疾病 舉例： 泰薩氏病 II型糖原累積病,泰薩氏?。═ay-Sachs disease）,又稱黑蒙性癡呆，AR病 病因*：溶酶體缺少氨基己糖酶A，導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷 脂GM2在神經(jīng)元中堆積，神經(jīng)壞死。 癥狀：患者表現(xiàn)為漸進性失明、癡呆和癱瘓，多在2-6歲死亡。該病主要出現(xiàn)在猶太人群中。,泰-薩氏綜合征神經(jīng)元中同心圓狀的溶酶體,溶酶體,II 型糖原累積病,病因*：由于基因缺陷，溶酶體缺乏-1,4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶體中積累。 主要受累：腦、肝、腎、骨骼肌和心肌等 AR病，嬰兒期發(fā)

14、病，癥狀為肌無力、進行性心力衰竭，常在兩周歲以前死亡。,（二）溶酶體酶的釋放或 外泄造成的疾病, 矽肺* ： SiO2巨噬細胞吞噬 SiO2在溶酶體內(nèi)形成矽酸 溶酶體膜破裂巨噬細胞自溶、死亡 釋放巨噬細胞纖維化因子成纖維細胞合成、分泌大量膠原蛋白膠原纖維在肺部大量沉積肺組織纖維化，彈性降低 呼吸功能下降,治療藥物：克矽平,矽肺纖維結(jié)節(jié),痛風(fēng) 主要臨床生化指征：高尿酸血癥 發(fā)病機理：嘌呤代謝紊亂血尿酸鹽升高尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍及多種組織被白細胞吞噬尿酸鹽使溶酶體膜穩(wěn)定性下降白細胞自溶： 溶酶體酶、組胺等釋放，引發(fā)所在沉積組織急性炎癥 尿酸鹽被釋放，繼續(xù)在組織中沉積 關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍、滑膜、腱

15、鞘等異物性肉芽腫 腎臟尿酸性腎結(jié)石 或慢性間質(zhì)性腎炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎： 溶酶體膜脆性增加酶被釋放到關(guān)節(jié)處的細胞間質(zhì)中侵蝕軟骨組織炎癥 消炎痛、腎上腺皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定溶酶體膜的作用，對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有一定的治療作用。,I-細胞?。↖-cell disease）,細胞內(nèi)含物病（inclusion-cell disease） 由于基因缺陷，導(dǎo)致N-乙酰氨基葡萄糖磷酸轉(zhuǎn)移酶異常，溶酶體酶不能在GC進行分選和包裝，溶酶體水解酶幾乎全部丟失，消化底物蓄積在溶酶體中，最終在病人細胞中形成大的包涵體。,了解,四、過氧化物酶體與疾病,（一）原發(fā)性過氧化物酶體缺陷所致的疾病 1.遺傳性無過氧化氫酶血癥 細胞內(nèi)過氧化

16、氫酶缺乏，抗感染能力下降，易發(fā)口腔炎等疾病。 2.Zellweger綜合征（腦肝腎綜合征） 一種AR病，患者肝、腎細胞中過氧化物酶體功能異常，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能障礙、重度骨骼肌張力減退、腦發(fā)育遲緩及癲癇等綜合癥狀。該病發(fā)病于新生兒期，患兒多在出生后36月內(nèi)死亡。,Zellweger綜合征：過氧化物酶體是“空的”,(二)疾病過程中過氧化物酶體的病理改變,可表現(xiàn)為數(shù)量、體積、形態(tài)等多種異常,本節(jié)重點,了解下列疾病的病因 泰薩氏?。喝苊阁w中缺乏氨基己糖酶A 型糖原累積?。喝苊阁w缺乏-1,4-葡萄糖苷酶 矽肺：二氧化硅粉塵 痛風(fēng)：高濃度尿酸鹽 Zellweger綜合征(腦肝腎綜合征)：過氧化物酶體中 酶的缺乏,溶酶體膜的穩(wěn)定性下降，水解酶釋放,在一個分泌糖蛋白旺盛的細胞中，哪些細胞器含量豐富或功能旺盛？,附著核糖體：合成分泌蛋白 RER：附著核糖體支架；新生多肽鏈的折疊與裝 配；蛋白質(zhì)糖基化；胞內(nèi)運輸。 高爾基體：糖蛋白進一步糖基化與加工； 蛋白質(zhì)的水解加工； 糖蛋白的分揀運輸與分泌。 Mit：提供能量 核仁：組裝核糖體的大、小亞基,