局部麻醉劑利多卡因的合成

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1、 綜合實驗論文 實驗名稱：局部麻醉劑利多卡因的合成 學校： 院系： 班級： 姓名： 學號： 指導老師： 2015年11月16日星期二 摘要 本實驗通過2,6-二甲基苯胺在冰醋酸作催化劑的條件下與α-氯乙酰氯通過一系列的反應生成利多卡因。分析利多卡因的性質，測定利多卡因的熔點，通過1HNMR圖利多卡因進行表征。 關鍵詞 2,6-二甲基苯胺、α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺 引言 1. 利多卡因的特性功能 利多卡因(Lidocaine)是臨床應用較廣泛的局部麻醉藥物之一,同時也為抗心律失常藥,麻醉作用

2、較強,適用于表面麻醉、浸潤麻醉、傳導麻醉和硬膜外麻醉,也用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心動過速,或洋地黃類中毒、心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常[1] 劉翠,吐爾洪買買提,穆赫塔爾伊米爾艾山.鹽酸利多卡因分析方法進展[J].藥物分析雜志,2011,31(1): 204-209 。利多卡因局麻作用較普魯卡因強,其維持時間較長,且有較強的組織穿透性和擴散性;利多卡因作用與丙胺卡因(Prilocaine)相仿，但時間較短，在體內降解代謝的部分較大；利多卡因作用快慢與布比卡因(Bupivacaine)相仿,而持續(xù)時間是布比卡因的二分之一。其作用機制為當局麻藥進入神經細胞后在膜內側與鈉通道上的

3、特異位點結合,阻斷鈉通道,鈉離子內流被阻斷而產生局麻作用[1] 劉翠,吐爾洪買買提,穆赫塔爾伊米爾艾山.鹽酸利多卡因分析方法進展[J].藥物分析雜志,2011,31(1): 204-209 。大劑量可能引起呼吸困難和支氣管痙攣;導致心率加快和血壓降低;過量使用可以導致動物的抽搐。 2. 合成利多卡因的方法 1、 以2，6- 二甲基苯胺為原料，在醋酸-醋酸鈉的條件下與氯乙酰氯反應生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，再與二乙胺作用得到利多卡因； 圖 1 其路線如圖 該反應較為簡單，但反應不穩(wěn)定，生成大量白霧，實驗現(xiàn)象不易觀察，產品為細小白色粉末，不易干燥，收率也不高。 2、N,N一

4、二乙氨基乙酸甲酚在甲醇鈉存在下與2,6-二甲基苯胺縮合,以合成利多卡因[2] 屠世忠,周克亮.合成利多卡因的新方法.醫(yī)藥工業(yè),1980,10:18-19 2]。 合成路線為： 圖 2 3、通過2,6-二甲基苯胺與α-氯乙酰氯得到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺再與二乙胺反應合成利多卡因。 合成路線為： 圖 3 實驗部分 1. 實驗原理 本實驗通過2,6-二甲基苯胺與α-氯乙酰胺在冰醋酸做催化劑的條件下反應生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺與乙二胺在以甲苯為溶劑的條件下反應合成利多卡因。 由中間產物

5、α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺合成利多卡因： 圖 4 2. 主要儀器與試劑 l 主要實驗儀器 錐形瓶、溫度計、b型管、三角漏斗、旋轉蒸發(fā)儀、顯微熔點儀、回流裝置、三口燒瓶、薄層色譜版 l 主要實驗試劑 2,6-二甲基苯胺5.0mL，α-氯乙酰氯3.0mL，冰醋酸20mL，5%醋酸鈉（8.29gNaAc3H2O溶于91.7mLH2O配置），甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K2CO3，濃HCl（12.0mol/L），KOH（6.0mol/L） 3. 實驗步驟 1. α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成 干燥錐形瓶中加入5m L2, 6-二甲基苯胺 的和20m L的冰醋酸，逐

6、滴加入3.0m Lα-氯乙酰氯，約10-15min滴加完成。將混合物加熱至45℃，保溫20分鐘。在混合物中加入100m L 5％的醋酸鈉水溶液。將反應物冷卻到10℃以下，保持30min，有大量白色固體析出，抽濾，用水洗滌沉淀多次，至濾液為中性，收集沉淀，在105℃的烘箱中烘干80min，稱重并記錄。用b型管測產物熔點，并記錄其熔程。 圖 5 2. 利多卡因的合成 2, 6-二甲基苯胺 向干燥潔凈的三口燒瓶中加入α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，用50m L甲苯溶解后，再移取10m L二乙胺，緩慢加入到燒瓶中，混合。利用該燒瓶搭建回流裝置，完成后開始加熱，從開始回流開始計時，回流約2h。每

7、隔30min用薄層色譜板檢測一次反應進程，直到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺斑點消失，說明反應完成，結束回流。 3.利多卡因的純化 將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃，將冷濾液置于分液漏斗中，用20m L 3mol／L的鹽酸萃取3次。在水相中慢慢加入35mL 6mol/L的氫氧化鉀溶液，直至有沉淀生成，調節(jié)溶液的pH為8.5左右。用30m L乙醚萃取該混合液三次，水洗滌有機層后,用無水碳酸鉀干燥30min。用三角漏斗過濾，將利多卡因溶液置于旋轉蒸發(fā)儀上蒸法掉大部分乙醚，減壓抽干得白色粉末晶體，稱重。 4.結構確證：熔點測定以及1HNMR分析 取少量晶體與兩片載玻片之間，于顯微熔點儀下緩慢

8、升溫，觀察熔化狀態(tài)，記錄熔程。取適量晶體做1HNMR掃描，確證產物結構。 結果討論 1、α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成 l 在攪拌中加入α-氯乙酰氯的實驗現(xiàn)象： 溶液由黃色迅速變?yōu)榱咙S色，在滴加滴定一段時間后，變?yōu)辄S色渾濁液，出現(xiàn)沉淀，沉淀逐漸增多，這是因為滴加過慢，而溫度過低造成的。 l 將混合液置于45℃水浴保溫20min的現(xiàn)象： 沉淀逐漸溶解，溶液為黃色，溶液逐漸變?yōu)闇\黃色。 l 測定產物的質量并計算產率： 測量次數(shù) 1 2 3 產物與紙共重（g） 9.83 9.77 9.77 圖 6 則產物的質量為：5.28g M（2,6-二甲基苯胺）=121

9、 M（α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.5 2,6-二甲基苯胺的密度為0.984g/mL m(2,6-二甲基苯胺)=0.9845.0=4.92g 理論產率為：m1=4.92121197.5=8.03g 則產率為w1=5.28g/8.03g=65.75% l 測熔點4次，記錄熔程： 測量次數(shù) 1 2 3 4 熔程℃ 143-144 140-141 142-143 142-143 圖 7 因此，其熔程為142-143℃ 2、利多卡因的合成 薄層色譜板檢驗反應進程： 次 數(shù) 1 2 3 4 現(xiàn) 象

10、 圖 8 由圖可看出，在第4個的薄層色譜板中α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的斑點基本消失，可知反應進行完全。 3、利多卡因的純化 干燥過的溶液用旋轉蒸發(fā)儀蒸干，變?yōu)榘咨腆w，再次減壓蒸餾，稱重，直至兩次質量的質量相同，最后所得固體為白色粉末晶體。 瓶重：181.96g 測量次數(shù) 1 2 3 產物與瓶共（g） 188.19 187.28 187.28 產物質量（g） 6.23 5.32 5.32 圖 9 由此可知產物的質量為：5.32g M（α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.5 M（利多卡因）=234 m(α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=

11、5.28g 理論產量為：m=5.28197.5234=6.26g 產率為：w2=5.326.26=84.98% 因此，該實驗的總產率為w=55.87% 熔程的測定：其熔程為：65.5-65.9℃ 4. 結構確證：熔點測定以及1HNMR分析 1HNMR（600MHz,CDL3） δ:8.913(s，1H，苯環(huán)相連N上-H) 7.054-7.079（s，3H，苯環(huán)-H） 3.204（d，2H，J=1.8HZ，羰基相連C上-H） 2.658-2.694（t，4H，J=22.805HZ，氨基相連亞甲基C上-H） 2.224（s，6H，苯環(huán)相連甲基上） 1.114-1.138（d，6H，J=15.603HZ，氨基相連甲基上-H） 經過對圖譜的分析，可以確定該化合物為利多卡因。 參考文獻