修美樂(阿達木單抗注射液)中文說明書

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1、核準日期：2010年02月26日 修改日期：2010年07月05日 2011年11月30日 2013年03月29日 2013年11月27日 阿達木單抗注射液說明書 請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用 警告：嚴重感染風險。在接受本品治療的患者中，出現(xiàn)了結(jié)核（通常在臨床上為播散型或肺外型），侵襲性真菌感染以及其它機會性感染。有些感染是致命的。對準備接受本品治療的患者的潛伏性結(jié)核進行抗結(jié)核治療，能降低患者結(jié)核激活的風險。但是，那些接受本品治療的潛伏性結(jié)核感染篩查為陰性的患者，也可能進展為活動性結(jié)核。 在開始使用本品進行治療前以及治療過程中，需要對患者進行結(jié)核風險因素評估，并進行潛伏性

2、結(jié)核感染檢測。在開始進行本品治療前，需要對潛伏性結(jié)核感染進行治療。臨床醫(yī)師需要對接受本品治療的患者進行活動性結(jié)核體征和癥狀監(jiān)測（包括最初的潛伏性結(jié)核檢查結(jié)果為陰性的患者）。 藥品名稱】 通用名稱：阿達木單抗注射液 商品名稱：修美樂⑥HUMIRAQ 英文名稱：AdalimumabSolutionforInjection 漢語拼音：AdamuDankangZhusheye 成分】 活性成分：阿達木單抗，在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子a 單克隆抗體。 分子量：148，108±8Da 輔料：甘露醇 檸檬酸一水合物 檸檬酸鈉 磷酸二氫鈉二水合物 磷酸氫二鈉

3、二水合物 氯化鈉 聚山梨酯80 氫氧化鈉 注射用水 【性狀】 本品為預填充于注射器中的澄明液體。 【適應證】 類風濕關節(jié)炎 本品與甲氨蝶呤合用，用于治療： ?對改善病情抗風濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶吟療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節(jié)炎患者。 本品與甲氨蝶吟聯(lián)合用藥，可以減緩患者關節(jié)損傷的進展（X線顯示），并且可以改善身體機能。 強直性脊柱炎 用于常規(guī)治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。 【規(guī)格】 40mg/0.8ml 【用法用量】 本品的治療應在具有類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎診斷和治療經(jīng)驗的專科醫(yī)生的指導監(jiān)控下進行。 對于那些治療醫(yī)師認為

4、適當，并能在必要時進行醫(yī)療隨訪的患者，在接受了正確注射技術(shù)培訓后,可以自行注射給藥。 成人 類風濕關節(jié)炎 對于患有類風濕關節(jié)炎的成人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續(xù)使用甲氨蝶吟。 在本品的療程中，可以繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮(zhèn)痛藥。有關與甲氨蝶吟以外的其它改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯(lián)合使用的情況，請參見【注意事項】和【藥理毒理】部分。 在單一藥物治療時，如某些患者出現(xiàn)治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg阿達木單抗以改善療效。 中斷給藥 如果在手術(shù)前或發(fā)生嚴重的感染，可能需要中斷給

5、藥。 已有數(shù)據(jù)表明間隔70天或更長時間后再次使用本品，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨床應答與類似的安全性。 強直性脊柱炎 對于患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。 對于所有上述的適應證，已有數(shù)據(jù)表明通常在治療12周內(nèi)可獲得臨床應答，對在該治療期間內(nèi)未出現(xiàn)臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續(xù)治療。 老年患者 無需進行劑量調(diào)整。 肝和/或腎功能不良患者 未在此類患者人群中進行本品研究，尚無劑量建議。 【不良反應】 臨床研究 對7552名患者進行了最多長達60個月的關鍵對照和開放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風濕關節(jié)炎的患

6、者、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病的患者。表1中的數(shù)據(jù)來自于關鍵對照研究的對照期或自發(fā)報告，其中包含了接受本品治療的5029名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3035名患者。 在關鍵研究的雙盲對照階段，本品治療組和對照組中由于不良事件而中斷治療患者的比例為5.8%和5.9%。 安全性總結(jié) 最常報告的不良反應是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品嚴重不良反應的報告。包括本品在內(nèi)的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統(tǒng)，使用此類藥物可能影響人體對于感染

7、和癌癥的防御功能。也有一些病例報告了使用本品引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒癥、機會感染和結(jié)核）、乙型肝炎復發(fā)以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細胞淋巴瘤）。 也有嚴重血液系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應和自身免疫性反應的報告，這些反應包括各類血細胞減少癥、再生障礙性貧血、中樞和外周脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關癥狀和史蒂芬強森綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等報告。 在表1中，按照人體器官分類和發(fā)生率（非常常見＞1/10；常見＞1/100至＜1/10；少見＞1/1000至＜1/100,罕見＞1/10000至＜1/1000,不詳：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計）

8、列出了在臨床研究和上市后的不良反應。 在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據(jù)嚴重度呈降序排列。本表中已包括在各 個適應證中觀察到的最高頻率的不良反應。SOC欄中星號（*）表示更多相關信息參見【禁 忌】、【注意事項】和【不良反應】。 代謝和營養(yǎng)紊亂 非常常見血脂升高 表1不良反應 人體器官分類 感染* 發(fā)生率非常常見 不良反應 呼吸道感染（包括上下呼吸道感染、肺炎、鼻竇炎、咽 炎、鼻咽炎和皰疹病毒肺炎） 常見 全身性感染（包括膿毒癥、念珠菌病和流感）、腸道感染（包括病毒性胃腸炎）、皮膚和軟組織感染（包括甲溝炎、蜂窩組織炎、膿皰瘡、壞死性筋膜炎和帶狀皰疹）、耳

9、部感染、口腔感染（包括單純性皰疹、口腔皰疹和牙部感染）、生殖道感染（包括外陰道真菌感染）、泌尿道感染（包括腎盂腎炎）、真菌感染 少見 神經(jīng)系統(tǒng)感染（包括病毒性腦膜炎）、機會感染和結(jié)核（包括球孢子菌病、組織胞漿菌病和鳥分枝桿菌復合體感染）、細菌感染、眼部感染、關節(jié)感染、憩室炎1） 良性、惡性和不明類 常見 除黑色素瘤以外的皮膚癌（包括基底細胞癌和鱗狀細胞 型的新生物（包括囊 癌）、良性腫瘤 腫和息肉）* 少見 淋巴瘤**、實體器官腫瘤（包括乳腺癌、肺腫瘤和甲狀腺腫瘤）、黑色素瘤** 罕見 白血病1） 血液和淋巴系統(tǒng)紊亂 * 不詳 非常常見 肝脾T

10、細胞淋巴瘤1） 白細胞減少（包括中性粒細胞減少和粒細胞缺乏癥）、貧血 常見 白細胞增多、血小板減少 少見 特發(fā)性血小板減少性紫癜 免疫系統(tǒng)紊亂* 罕見 常見 全血細胞減少 超敏反應、過敏（包括季節(jié)性過敏） 少見 結(jié)節(jié)病1） 罕見過敏性反應1） 5 # 常見低鉀血癥、尿酸水平升高、血鈉異常、低鈣血癥、高血糖 癥、低磷血癥、脫水 精神紊亂 常見情緒變化（包括抑郁癥）、焦慮、失眠 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂* 非常常見頭痛 眼睛功能異常 耳部和迷路功能紊亂心功能紊亂* 血管異常呼吸系統(tǒng)、胸腔和縱 膈異常* 胃腸道異常 肝膽異常*

11、常見感覺異常（包括感覺遲鈍）、偏頭痛、坐骨神經(jīng)痛 少見腦血管意外1）、震顫、神經(jīng)疾病 罕見多發(fā)性硬化、脫髓鞘病變（例如，視神經(jīng)炎，格林-巴利綜 合征）1） 常見視覺受損、結(jié)膜炎 少見眼瞼炎、眼腫、復視 常見眩暈 少見耳聾、耳鳴 常見心動過速 少見心肌梗塞1）、心律不齊、充血性心力衰竭 罕見心跳驟停 常見高血壓、面部潮紅、血腫 少見主動脈瘤、動脈血管阻塞、血栓性靜脈炎 常見哮喘、呼吸困難、咳嗽 少見肺栓塞1）、間質(zhì)性肺病、慢性阻塞性肺病、肺炎、胸腔積 液1） 罕見肺纖維化1） 非常常見腹痛、惡心和嘔吐 常見胃腸道出血、消化不良、胃食管反流病、干燥綜合征 少見

12、胰腺炎、吞咽困難、面部水腫 罕見腸穿孔1） 非常常見肝酶升高 少見膽囊炎和膽結(jié)石、肝臟脂肪變性、血膽紅素升高 罕見乙型肝炎的再激活1） 皮膚和皮下組織異常非常常見皮疹（包括脫落性皮疹） 常見 銀屑病發(fā)作或銀屑病惡化（包括掌跖膿皰?。?）、蕁麻疹、瘀傷（包括紫癲）、皮炎（包括濕疹）、甲折斷、多汗癥、脫發(fā)1）、瘙癢 少見 夜汗、疤痕 罕見 多形性紅斑1）、史蒂芬強森綜合征1）、血管性水腫1）、皮 骨骼肌、結(jié)締組織和 非常常見 膚血管炎1）骨骼肌疼痛 骨骼異常 常見 肌痙攣（包括血肌酸磷酸激酶水平升高） 少見 橫紋肌溶解癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

13、罕見 狼瘡樣綜合征1） 腎臟和泌尿功能異常 常見 腎功能損傷、血尿 少見 夜尿癥 生殖系統(tǒng)和乳腺異常 少見 勃起功能障礙 一般功能異常和給藥 非常常見 注射部位反應（包括注射部位紅斑） 部位的狀態(tài)更多信息參見【禁忌】、【注意事項】和【不良反應】。 包括開放擴展性研究。 1）包括自發(fā)報告數(shù)據(jù) 注射部位反應 在關鍵性對照臨床試驗研究中，接受本品治療的患者中有14%出現(xiàn)了注射部位反應（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應占8%。一般而言，無需因為注射部位反應中止用藥。 感染 在關鍵性對照臨床研究中，接受本品治療的患者

14、感染率為1.50/患者-年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為1.42/患者-年。感染主要是鼻咽部炎癥、上呼吸道感染，以及鼻竇炎。絕大多數(shù)患者在痊愈后繼續(xù)本品治療。 常見 胸痛、水腫 少見 發(fā)炎 實驗室檢查* 常見 凝血和出血疾?。òɑ罨糠帜蠲笗r間延長）、自 損傷和中毒* 常見 身抗體檢查陽性（包括雙鏈DNA抗體）、血乳酸脫氫酶上升 愈合障礙 在接受本品治療的患者中，嚴重感染的發(fā)生率為0.03/患者-年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為0.03/患者-年。 在對照和開放的研究中，報告了嚴重感染的病例（包括致命性感染，但極少發(fā)生），這些報

15、告包括結(jié)核（包括粟粒狀和肺外結(jié)核）以及侵襲性機會感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌?。＝^大多數(shù)的結(jié)核發(fā)生在治療后的前八個月中，可以反映出潛伏疾病的復發(fā)特征。惡性疾病和異常淋巴細胞增生 在本品的關鍵性對照研究階段，對患有中重度活動期類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病的患者進行至少為期12周的研究。在接受本品治療的4527名患者中，惡性病變（除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌）的發(fā)病率為6.1/1000患者-年［2.7，10.0（95%置信區(qū)間）］；相比之下，2730名對照患者（本品中位治療時間為5.4個

16、月，對照中位治療時間為4.0個月）的發(fā)病率為5.2/1000患者-年［2.5，11.0（95%置信區(qū)間）］。在本品治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發(fā)病率為9.5/1000患者-年［6.4，14.1（95%置信區(qū)間）］，對照患者為3.7/1000患者-年［1.6，9.0（95％置信區(qū)間）］。在上述皮膚癌中，本品治療患者鱗狀細胞癌的發(fā)病率為3.0/1000患者-年［1.5，6.1（95%置信區(qū)間）］，而對照組的相應數(shù)據(jù)為0.7/1000患者-年［0.1,5.3］。本品治療患者淋巴瘤的發(fā)病率為0.8/1000患者-年［0.2，3.0（95%置信區(qū)間）］，對照組的相應數(shù)據(jù)為1.5/1000患者-年［0.

17、4，6.0（95%置信區(qū)間）］。 將研究的對照部分與正在進行的和完成的開放的擴展研究相結(jié)合，后者的中位觀察時間約為3.2年，包括了5331名患者共超過21800患者-年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發(fā)病率為8.2/1000患者-年。而非黑色素皮膚癌的發(fā)病率大約為10.2/1000患者-年，淋巴瘤大約為1.3/1000患者-年。 自2003年1月至2009年12月上市后的經(jīng)驗表明（主要為類風濕關節(jié)炎患者），報告的惡性腫瘤發(fā)病率約為2.6/1000患者-年。而所報告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發(fā)病率大約分別為0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年（見【注意事

18、項】）。 上市后，罕有關于肝脾T細胞淋巴瘤的不良反應的報告（見【注意事項】）。 自身抗體 在類風濕關節(jié)炎研究I~V中，對患者進行多個時間點的血清采樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現(xiàn)為滴定陽性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9%和8.1%。在所有接受本品治療的類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎的3441名患者中，有2名患者出現(xiàn)了支持狼瘡樣綜合征診斷的臨床表現(xiàn)。在停止治療后，患者癥狀得到改善。無患者發(fā)展為狼瘡性腎炎或出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。 肝酶升高 類風濕關節(jié)炎臨床研究：在對照性類風濕關節(jié)炎臨床研究（RA研究I?IV）中，丙氨酸氨

19、基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高在接受阿達木單抗與安慰劑治療的患者相同。對于早期的類風濕關節(jié)炎患者（患病時間小于3年）（RA研究V）,單獨使用甲氨蝶吟或單獨使用本品相比較，在聯(lián)合用藥（本品/甲氨蝶呤）的情況下，ALT的升高更為常見。在幼年特發(fā)性關節(jié)炎試驗中，僅有少數(shù)患者的轉(zhuǎn)氨酶輕微升高，安慰劑和阿達木單抗的患者的升高結(jié)果類似轉(zhuǎn)氨酶的升高大都發(fā)生在與甲氨蝶吟聯(lián)用時。 銀屑病關節(jié)炎臨床試驗：與類風濕關節(jié)炎患者的臨床研究相比，銀屑病關節(jié)炎患者的ALT升高更常見（銀屑病關節(jié)炎研究卜II）。 在所有的類風濕關節(jié)炎、幼年特發(fā)性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎研究中，ALT升高的患者沒有癥狀，絕大多數(shù)病例的升高為一過性，可以

20、在隨后治療中緩解。 銀屑病臨床試驗：在對照性銀屑病臨床試驗中，接受阿達木單抗或安慰劑治療的患者中ALT的升高類似。 克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎臨床研究：在對照性臨床研究中，接受阿達木單抗或安慰劑治療的患者中ALT的升高類似。 【禁忌】 對于本品或制劑中其它成分過敏者。 活動性結(jié)核或者其它嚴重的感染疾患，諸如敗血癥和機會感染等（參見【注意事項】部分）。 中度到重度心力衰竭患者（NYHA分類III/IV級）（參見【注意事項】部分）。 【注意事項】 感染 使用TNF拮抗劑的患者更易發(fā)生嚴重感染。肺功能受損可能增加感染發(fā)生的風險。 在使用本品之前、期間及使用后，必須嚴密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)

21、感染，包括結(jié)核。由于阿達木單抗的清除可能長達4個月，因此在此期間應持續(xù)進行監(jiān)測。 無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結(jié)核暴露史的患者和在結(jié)核或地方性真菌?。ㄈ纾M織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高風險的地區(qū)旅行的患者中開始接受本品治療之前，應對治療的風險和效益進行評估（參見機會感染）。 治療過程中出現(xiàn)感染的患者應予以嚴密監(jiān)測并對其進行全面的診斷評估。當患者出現(xiàn)新的嚴重感染或膿毒癥時，應中斷本品治療，采用適當?shù)目咕幓蚩拐婢幹委煟钡礁腥镜玫娇刂?。對具有感染復發(fā)病史、或者具有易于感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫(yī)生在考慮對這些患者使用本品

22、治療時應當慎重。 嚴重感染： 臨床研究數(shù)據(jù)表明接受本品治療使患者增加了嚴重感染的風險，包括由細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒癥或其他機會性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關節(jié)炎和敗血癥。也出現(xiàn)過由感染引發(fā)的住院或致死事件的報告。 結(jié)核： 在接受本品治療的患者中出現(xiàn)了有關結(jié)核的報告，值得注意的是，在絕大多數(shù)報告中所出現(xiàn)的結(jié)核均屬于肺外型，即播散性。 在進行本品治療前，必須對所有患者進行活動性和非活動性（潛伏性）結(jié)核感染的評估。在該評估中，應該包括患者本人的詳細結(jié)核病史，以及以往與活動性結(jié)核患者的接觸史，和/或

23、當前所采用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進行適當?shù)暮Y查檢驗，即結(jié)核菌素皮試以及X線胸片檢查（應該符合當?shù)氐姆乐沃改希?。并且建議在患者病史中記錄檢驗結(jié)果。處方醫(yī)生應該考慮到結(jié)核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。 如果確診患者具有活動性結(jié)核，禁止使用本品治療（參見【禁忌】部分）。 如果懷疑為潛伏性結(jié)核感染，必須向具有結(jié)核治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行咨詢。在下述的條件下，醫(yī)生必須仔細權(quán)衡治療所帶來的利益與存在的風險。 如果確診為非活動性（潛伏性）結(jié)核，在使用本品藥物進行治療前，必須根據(jù)當?shù)刂委煷胧摲越Y(jié)核進行適當?shù)慕Y(jié)核預防治療。 對于那些具有數(shù)個或顯著結(jié)核

24、風險因素，但潛伏性結(jié)核篩查為陰性的患者，在進行本品藥物治療前，應該考慮給予抗結(jié)核治療。 對于那些具有潛伏性和活動性結(jié)核感染病史，卻又不能確定進行過足夠療程治療的患者，在進行本品治療前，應該考慮給予適當?shù)目菇Y(jié)核治療。因為在進行本品治療期間，某些曾經(jīng)接受過治療的潛伏性和活動性結(jié)核患者，重新轉(zhuǎn)為活動性結(jié)核。 如果在本品治療過程中或治療后，患者出現(xiàn)了結(jié)核感染的體征／癥狀（例如，持續(xù)性咳嗽、消耗性體質(zhì)/體重減輕、低熱）應該建議患者立即就診。 其它機會感染： 在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內(nèi)的機會感染。由于此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治療，可能會導

25、致致命的后果。 對于出現(xiàn)發(fā)燒、不適、體重下降、發(fā)汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾?。ㄓ谢驘o伴隨休克）等征兆或癥狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，并立即停止使用本品。應與具有侵襲性真菌感染診治經(jīng)驗的醫(yī)師協(xié)商，對這些患者進行診斷并實施抗真菌治療。 乙型肝炎再激活 接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑（包括本品）治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者（即表面抗原陽性），曾經(jīng)報道過出現(xiàn)乙型肝炎的再激活。一些病例已出現(xiàn)危及患者生命的結(jié)果在接受本品治療之前，患者應進行HBV感染檢測。對于乙肝病毒檢測結(jié)果為陽性的患者,建議咨詢有治療乙肝經(jīng)驗的相關專業(yè)醫(yī)生。 對于那些需要進行本品治療的乙型肝炎病毒

26、攜帶者，應該在整個治療過程以及治療后幾個月中嚴密監(jiān)控乙型肝炎病毒感染的體征和癥狀。目前，尚無乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和TNF拮抗劑聯(lián)合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現(xiàn)乙型肝炎再激活,應該停止本品的治療，并且在適當?shù)闹С种委熛虏扇∮行У目共《局委煛? 神經(jīng)系統(tǒng) 從臨床癥狀和/或放射學檢查結(jié)果而言，包括本品在內(nèi)的TNF拮抗劑極少引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的發(fā)生和惡化，包括多發(fā)性硬化、外周脫髓鞘病變包括格林-巴利綜合征對以往存在或近期患有中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的患者，醫(yī)生在給予本品治療時應格外小心。 過敏反應 在臨床研究階段，沒有關于本品皮下注射造成患者過敏反應的嚴重不良事

27、件的報告，因本品造成的非嚴重過敏反應也不常見。在上市銷售后，因使用本品造成的嚴重過敏反應（包括過敏）罕有報道。如果患者出現(xiàn)了過敏反應和其它的嚴重過敏反應，應該立即停止本品用藥，并且采取適當?shù)闹委煛? 在注射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠（乳膠）。乳膠過敏的患者使用本品可能會發(fā)生嚴重的過敏反應。 免疫抑制 在進行本品研究的64名類風濕關節(jié)炎患者中，沒有跡象表明本品對遲發(fā)型過敏反應、免疫球蛋白的水平產(chǎn)生抑制作用，也不會改變T細胞、B細胞、NK（自然殺傷）細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數(shù)量。 惡性疾病和異常淋巴細胞增生 在TNF拮抗劑臨床研究的對照部分中，與對照組相比，接受TNF拮抗劑治

28、療的患者中出現(xiàn)了惡性病變（包括淋巴瘤），但是發(fā)生率很低。上市后有接受TNF拮抗劑的患者中出現(xiàn)白血病病例的報道。對于那些長期患有高活動性的炎性病變的類風濕關節(jié)炎患者，出現(xiàn)淋巴瘤和白血病的機會增加，上述情況使風險評估變得復雜。根據(jù)目前所知，尚不能排除接受TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風險。 包括本品在內(nèi)的上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，一些接受TNF拮抗劑治療（治療開始時W18歲）的兒童、青少年和年輕的成年人（最多22歲）中出現(xiàn)了某些致命的惡性腫瘤,約有一半為淋巴瘤。其它表現(xiàn)為各種不同的惡性腫瘤，包括罕見的免疫抑制相關的惡性腫瘤。尚不能排除接受TNF拮抗劑的兒童、青少年出現(xiàn)惡性病變的風險。

29、 上市后，有關于肝脾T細胞淋巴瘤的不良反應很罕見。這種罕見的T細胞淋巴瘤是一種進展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤治療炎癥性腸道疾病時，在一些年輕的成年患者出現(xiàn)一些肝脾T細胞淋巴瘤。應謹慎考慮本品合并硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤用藥的潛在風險。所以在使用本品治療的患者中發(fā)生肝脾T細胞淋巴瘤的風險是不能被排除的。（參見【不良反應】部分） 目前，還沒有對惡性病變患者采用本品治療、或?qū)σ呀?jīng)出現(xiàn)惡性疾病的患者繼續(xù)進行本品治療的研究。因此，對此類患者進行本品治療時應多加考慮（參見【不良反應】部分）。 對于所有患者，特別是那些曾經(jīng)接受過廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學治療的患者，應該在

30、進行本品治療前檢查皮膚是否出現(xiàn)非黑色素皮膚癌。 在一項探索性臨床研究中，對另外一種TNF拮抗齊U——英夫利西單抗（infliximab）進行了評估，結(jié)果顯示使用英夫利西單抗的患者與對照組相比，患有嚴重慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者更容易出現(xiàn)惡性病變，而這些病變大多發(fā)生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有重度吸煙史。因此，當對COPD患者使用TNF拮抗劑時應該加以小心，并且大量吸煙可能會造成患者惡性病變幾率增加。 根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不清楚阿達木單抗是否對不典型增生或結(jié)腸癌的發(fā)病風險有影響。所有潰瘍性結(jié)腸炎伴不典型增生或結(jié)腸癌風險增高的患者（比如，長期潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者），或

31、已有不典型增生或結(jié)腸癌病史的患者，均應該在給藥前以及整個病程期間，定期進行不典型增生的篩查，評估內(nèi)容可根據(jù)當?shù)刂委熤改?，至少應包括結(jié)腸鏡檢查和組織活檢。 血液學反應 在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內(nèi)的全血細胞減少的報告。少數(shù)報告了使用本品時出現(xiàn)的血液系統(tǒng)不良反應，其中包括具有臨床意義的血細胞減少（例如血小板減少、白細胞減少）。如果患者出現(xiàn)了惡液質(zhì)的體征和癥狀（例如，持續(xù)發(fā)熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對于那些已經(jīng)確診血液系統(tǒng)異常的患者，應該立即停止本品的使用。 疫苗接種 在接受阿達木單抗和安慰劑治療的226名成年類風濕關節(jié)炎受試者中，具有與標準23價肺炎

32、球菌多糖疫苗，以及3價流感病毒疫苗相似的抗體反應。尚無在本品治療的患者中活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的報告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種充血性心力衰竭 在另外一項TNF拮抗劑的臨床研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。對于那些患有輕度心力衰竭（NYHA分類I/II級）的患者，在使用本品時應當加以小心。中重度心力衰竭（參見【禁忌】部分）是本品的禁忌癥。如果患者出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀，或者以往的癥狀出現(xiàn)惡化應該停止使用本品。 自身免疫過程 本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長

33、期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療后，患者出現(xiàn)狼瘡樣綜合征的癥狀，并且雙鏈DNA抗體陽性時，應該立即停止本品治療（參見【不良反應】部分）。 同時使用TNF拮抗劑和阿那白滯素（nakinra） 在同時使用阿那白滯素和其它TNF拮抗劑一依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴重的感染，并且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據(jù)依那西普與阿那白滯素聯(lián)合使用中出現(xiàn)的不良反應特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯(lián)合使用時也可能產(chǎn)生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見【藥物相互作用】部分）。 同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞（ba

34、tacept） 與單獨使用TNF拮抗劑相比，同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞增加感染包括嚴重感染的風險，但并不能提高臨床療效。不推薦本品和阿巴他塞聯(lián)合使用（參見【藥物相互作用】部分）。 手術(shù) 關于接受本品治療患者手術(shù)安全性的經(jīng)驗很有限。在對患者計劃實行手術(shù)時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術(shù)時，應該密切關注患者的感染情況，并且采取適當措施。接受本品治療患者的關節(jié)成形術(shù)安全性經(jīng)驗也很有限。小腸梗阻 對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內(nèi)可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術(shù)治療?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，本品不會造成腸腔狹窄或?qū)е缕浼又亍? 老年人群 接受本品治療的65歲以上的

35、患者（3.7%）發(fā)生嚴重感染的頻率高于65歲以下的患者（1.4%）。其中一些還會出現(xiàn)致命的后果。因此，老年患者治療時應特別注意有關的感染風險。 對駕駛和操作機器能力的影響 本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞）（參見【不良反應】部分）。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠 目前沒有關于本品對妊娠和哺乳產(chǎn)生影響的臨床數(shù)據(jù)。 在猴中進行的一項毒理學研究表明，本品不具有母體毒性、胚胎毒性和致畸性。尚無阿達木單抗對幼崽產(chǎn)生出生后毒性以及對生育力影響的臨床前數(shù)據(jù)（參見【藥理毒理】部分）。 因為本品是TNFa抑制劑，因此在妊娠過程中使用會對新生兒

36、的正常免疫反應產(chǎn)生影響。不推薦在妊娠期使用阿達木單抗。建議具有生育可能的女性患者使用適當?shù)谋茉蟹椒ū苊馊焉?，并且在結(jié)束本品治療后至少繼續(xù)使用該方式5個月。 在妊娠期間接受本品的女性，其體內(nèi)的阿達木單抗可能透過胎盤進入胎兒血清中，從而增加這些嬰兒感染的風險。對于在子宮內(nèi)暴露于阿達木單抗的嬰兒，不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達木單抗后的5個月內(nèi)對嬰兒接種活疫苗。 哺乳 尚不清楚阿達木單抗是否可以泌入母乳，或者人體攝入后是否會被吸收。 但是，由于在乳汁中分泌有人體免疫球蛋白，因此女性患者至少在結(jié)束治療后5個月內(nèi)不能哺乳。 【兒童用藥】 目前尚沒有本品在兒童患者中進行的安全性和有效性

37、研究的資料。 【老年用藥】 參見【用法用量】及【注意事項】。 【藥物相互作用】 在類風濕關節(jié)炎，幼年特發(fā)性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎患者中，將本品作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥進行研究。與作為單藥治療相比，本品與甲氨蝶呤同時使用時產(chǎn)生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會造成抗體形成增加，加快清除，減少阿達木單抗療效（參見【藥理毒理】部分）。 不推薦本品和阿那白滯素聯(lián)合用藥（參見【注意事項】部分“本品和阿那白滯素聯(lián)合用藥”）。 不推薦本品和阿巴他塞聯(lián)合用藥（參見【注意事項】部分“本品和阿巴他塞聯(lián)合用藥”）。 藥物配伍 由于沒有進行藥物配伍研究，本品不能與其他藥物混合使用。 【藥物過量

38、】 在臨床研究中，沒有觀察到劑量限制毒性。所評估的最大多次靜脈注射劑量為10mg/kg，大約為推薦劑量的15倍。 【臨床研究】 類風濕關節(jié)炎（RA） 在所有的類風濕關節(jié)炎的臨床研究中，共有超過3000名患者對本品參加了評估。其中某些患者的治療時間長達60個月。在五項隨機、雙盲和嚴格對照的研究中，對本品治療類風濕關節(jié)炎的有效性和安全性進行了評估。 在RA研究I中，對271名患者進行了評估，這些患者患有中重度類風濕關節(jié)炎，年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶吟（如果甲氨蝶吟不能耐受，則使用10mg）但治療效果不佳，并且每周甲氨蝶吟用量

39、保持在10至25mg。以上患者每兩周皮下注射給以20,40或80mg的本品或安慰劑，共治療24周。 在RA研究II中，對544名患有中重度活動期類風濕關節(jié)炎的患者進行評估，患者年齡不小于18周歲，至少對一種改善病情抗風濕藥治療無效，皮下注射每兩周給以20或40mg本品或者安慰劑，共治療26周；或每周皮下注射本品或安慰劑治療，共治療26周。不能使用其它改善病情抗風濕藥。 在RA研究III中，對619名患有中重度活動期類風濕關節(jié)炎的患者進行評估，患者年齡不小于18周歲，每周使用12.5至25mg的甲氨蝶吟（如果甲氨蝶吟不能耐受，則使用10mg）治療效果不佳。以上患者被分為3組，第一組每周使用安

40、慰劑注射治療52周，第2組每周使用本品20mg治療52周，第3組每兩周皮下注射本品40mg治療，間隔的一周給予安慰劑治療。此后，患者加入到每兩周使用40mg本品的開放研究之中，共使用60個月 在RA研究IV中，對636名患有中重度活動期類風濕關節(jié)炎的患者進行初步的安全性評估，患者年齡不小于18周歲。參加研究的患者可以從未接受過抗風濕藥物的治療，也可以繼續(xù)當前的類風濕治療，但必須至少維持原有治療28天。這些治療藥物可以包括甲氨蝶吟、來氟米特、羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸鈉?；颊弑浑S機分配入每兩周使用40mg本品或安慰劑組的研究中，共治療24周。 在RA研究V中，對從未接受過甲氨蝶吟治療

41、的799名中重度早期活動性類風濕關節(jié)炎（平均罹患時間小于9個月）成年患者進行了評估。本研究旨在比較本品單藥治療、甲氨蝶吟單藥治療或者本品與甲氨蝶吟聯(lián)合用藥，在減輕癥狀和體征，以及減慢關節(jié)損傷進展的有效性。在這項研究中，本品使用方法為每兩周40mg，使用104周。 RA研究I、II和III的主要終點，以及研究IV的次要終點是在24或26周時，達到ACR20治療反應的患者百分比。研究V的主要終點為52周時達到ACR50治療反應患者的百分比。研究III和V還具有一個主要終點，為52周時病變進展的延緩（通過X線結(jié)果判斷）。研究III還有一個主要終點為生活質(zhì)量改變。 ACR治療反應 在研究I、II

42、和III中，接受本品治療的患者達到ACR20、50和70治療反應的百分比保持一致。表2總結(jié)了每兩周使用40mg本品的治療結(jié)果。 表2安慰劑對照研究中的ACR治療反應（患者百分比） 治療反應 研究Ia** 研究IIa** 研究IIIa** 安慰劑/ MTXc n=60 本品b/ MTXcn=63 安慰劑 n=110 本品b n=113 安慰劑/ MTXc n=200 本品b/ MTXc n=207 ACR20 6個月 13.3% 65.1% 19.1% 46.0% 29.5% 63.3% 12個月 NA NA

43、 NA NA 24.0% 58.9% ACR50 6個月 6.7% 52.4% 8.2% 22.1% 9.5% 39.1% 12個月 NA NA NA NA 9.5% 41.5% ACR70 6個月 3.3% 23.8% 1.8% 12.4% 2.5% 20.8% 12個月 NA NA NA NA 4.5% 23.2% a研究I24周時，研究II26周時，研究III24周和52周時。 b每兩周使用40mg本品。 cMTX=甲氨蝶呤。 dNA未檢測。 **pvO.Ol，

44、本品比安慰劑。 在RA研究I~IV中，與安慰劑相比較，所有的ACR反應評價標準（關節(jié)疼痛和關節(jié)腫脹數(shù)、患者和醫(yī)生對疾病和疼痛的評分、健康評估量表（HAQ）評分以及CRP（mg/dl）數(shù)值）均在24或26周出現(xiàn)了改善。在研究III中，這些改變持續(xù)了52周。此外，絕大多數(shù)患者的ACR反應率在隨后參加的開放的擴展期研究中得以保持，并持續(xù)至l04周。在207名患者中，共有114名在60個月中連續(xù)每兩周使用40mg本品。在這些患者中，60個月時達到ACR20/50/70治療反應的人數(shù)分別為86、72和41。 在RA研究IV中，使用本品加常規(guī)藥物治療患者ACR20的治療反應顯著優(yōu)于安慰劑加常規(guī)治療的患

45、者（pv0.001）。 在RA研究I?IV中，接受本品治療的患者達到具有統(tǒng)計學意義的ACR20和50治療反應所需的時間比安慰劑治療的患者早1~2周。 RA研究V中從未接受過甲氨蝶呤治療的早期類風濕關節(jié)炎患者，與甲氨蝶呤單獨用藥和本品單獨用藥相比，使用本品與甲氨蝶呤聯(lián)合治療可以獲得較快的治療反應，在52周時具有顯著的ACR治療反應，并且在104周時這些治療反應保持穩(wěn)定（見表3）。 表3RA研究V中的ACR治療反應（患者百分比） 治療反應 MTXn=257 本品 n=274 本品/MTX n=268 P值a P值b P值c ACR20 52周

46、62.6% 54.4% 72.8% 0.013 <0.001 0.043 104周 56.0% 49.3% 69.4% 0.002 <0.001 0.140 ACR50 52周 45.9% 41.2% 61.6% <0.001 <0.001 0.317 104周 42.8% 36.9% 59.0% <0.001 <0.001 0.162 ACR70 52周27.2%25.9%45.5%<0.001<0.0010.656 104周28.4%28.1%46.6%<0.001<0.0010.864 a. 使用曼-惠

47、特尼U檢驗，對甲氨蝶吟單獨給藥治療和本品/甲氨蝶吟聯(lián)合治療進行成對比較，得出p值。 b. 使用曼-惠特尼U檢驗，對本品單獨給藥治療和本品/甲氨蝶吟聯(lián)合治療進行成對比較，得出p值。 c. 使用曼-惠特尼U檢驗，對本品單獨給藥治療和甲氨蝶吟單獨給藥治療進行成對比較，得出p值。 在第52周時，接受本品/甲氨蝶吟聯(lián)合治療的患者中有42.9%達到了臨床緩解［患者28個關節(jié)疾病活動得分（DAS28）小于2.6］的效果，而相比之下，接受甲氨蝶吟單獨給藥治療的患者這一比例為20.6%，接受本品單獨給藥治療的患者這一比例為23.4%。對于近期診斷患有中重度類風濕關節(jié)炎的患者，本品/甲氨蝶吟聯(lián)合用藥治療在臨

48、床和統(tǒng)計學方面顯著優(yōu)于甲氨蝶吟（pvO.OOl）和本品單獨用藥（pvO.OOl），可以使中重度類風濕關節(jié)炎患者恢復到較輕的疾病狀態(tài)。而兩種單獨給藥治療的療效則相似（p=0.447）。 影像學結(jié)果 在RA研究III中，接受本品治療的患者平均類風濕關節(jié)炎患病時間約為ll年。采用放射學檢查的方式對關節(jié)損傷進行評估，得出改良總Sharp評分（TSS）評估骨破壞和關節(jié)間隙狹窄的改變情況。在第6個月和l2個月時，接受本品/甲氨蝶吟聯(lián)合治療的患者與僅使用甲氨蝶吟單獨治療的患者相比較，在放射學檢查方面表現(xiàn)出明顯減緩的病變進展 （見表4）。來自于開放的擴展期研究數(shù)據(jù)表明，關節(jié)結(jié)構(gòu)損壞進程的減慢可以持續(xù)60

49、個月。在第5年時，對207名每兩周接受40mg本品治療患者中的113名進行了放射學檢查評估。在這些患者中，有66名未出現(xiàn)關節(jié)結(jié)構(gòu)損壞的進展，表現(xiàn)為TSS分值變化為0或者較低。 表4RA研究III中12個月內(nèi)放射學評估的平均分值變化 安慰劑/ 本品/MTX 安慰劑/MTX- P值 MTXa 每兩周40mg 本品/MTX （95%置信區(qū)間b） TSS 2.7 0.1 2.6（1.4，3.8） <0.001c 關節(jié)破壞評分 1.6 0.0 1.6（0.9，2.2） <0.001 JSNd評分 a.甲氨蝶吟 1.0 0.1 0.9（0.3，1.4

50、） 0.002 b. 甲氨蝶吟和本品之間評分改變差異的95%置信區(qū)間 c. 基于等級分析 d. 關節(jié)間隙狹窄 在RA研究V中，采用放射學檢查方式對關節(jié)損傷進行評估，并且得出TSS（見表 5）。 表5RA研究V中52周時放射學評估的平均分值變化 MTX本品本品/MTXp值ap值bp值c n=257 n=274 n=268 （95%置信區(qū) （95%置信區(qū) （95%置信區(qū) 間） 間） 間） TSS 5.7(4.2~7.3) 3.0(1.7~4.3) 1.3(0.5~2.1) v0.001 0.0020 v0.001

51、 關節(jié)破壞評分 3.7(2.7~4.7) 1.7(1.0~2.4) 0.8(0.4~1.2) v0.001 0.0082 v0.001 JSNd評分 2.0(1.2~2.8) 1.3(0.5~2.1) 0.5(0~1.0) v0.001 0.0037 0.151 a. 使用曼-惠特尼U檢驗，對甲氨蝶呤單獨給藥治療和本品/甲氨蝶呤聯(lián)合治療進行成對比較，得出p值。 b. 使用曼-惠特尼U檢驗，對本品單獨給藥治療和本品/甲氨蝶吟聯(lián)合治療進行成對比較，得出p值。 c. 使用曼-惠特尼U檢驗，對本品單獨給藥治療和甲氨蝶吟單獨給藥治療進行成對比較，得出p值。 d. 關節(jié)間

52、隙狹窄程度 在治療52周和104周后，與甲氨蝶吟單獨給藥（分別為37.4%和33.5%,pvO.OOl）和本品單獨給藥（分別為50.7%，pv0.002和44.5%，pvO.OOl）相比較，采用本品/甲氨蝶吟聯(lián)合用藥治療患者病變無進展的百分比（分別為63.8%和61.2%）升高（與基線比較骨質(zhì)破壞的改良SHARP不超過0.5）。 生活質(zhì)量和身體機能 在四個嚴格對照的研究中，使用健康評估量表（HAQ）對患者健康相關的生活質(zhì)量和身體機能進行評估，這是研究III中預先確定的52周時評估的主要終點。與安慰劑組相比，四個研究中使用本品的各組均表現(xiàn)顯著的HAQ評分改善；而在第52周，研究III中觀察

53、到了同樣的結(jié)果；簡明健康調(diào)查表（SF36）的結(jié)果、具有顯著統(tǒng)計學意義的生理健康評分（PCS）以及顯著統(tǒng)計學意義的疼痛及活動性評分也支持同樣的結(jié)果。在研究I，III和IV中，通過慢性疾病治療評分（FACIT）評估，患者的疲勞度下降。 在RA研究III中，患者身體機能的改善一直持續(xù)到開放研究的第260周（60個月）。對生活質(zhì)量改善的監(jiān)測長達156周（36個月），這段時間內(nèi)改善持續(xù)存在。 在RA研究V第52周時，本品/甲氨蝶吟聯(lián)合用藥與甲氨蝶吟和本品單獨用藥相比，HAQ與身體機能SF36的評分較高（p<0.001），這種情況一直持續(xù)至104周。 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中

54、，對302名患有中重度類風濕關節(jié)炎并同時伴隨甲氨碟吟治療的中國受試者進行了研究。本研究結(jié)果表明中國人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治療的受試者中，57.0%的患者在12周獲得了ACR20反應（相對于安慰劑，P=0.004），這是本研究有效性評價的主要指標。在接受80mg本品治療的受試者中，51.2%的患者在12周獲得了ACR20反應（相對于安慰齊U，P=0.026）o有效性的次要指標ACR50和ACR70以及ACR各項應答（例如晨僵，腫脹關節(jié)計數(shù)，健康評估量表以及CRP數(shù)值）都表明，中國患者和西方患者對本品的應答水平相同。接受40mg本品治療的受試者在揭盲之后，每隔

55、一周仍然持續(xù)使用本品直至24周。其中在雙盲研究中，接受過本品治療的患者在揭盲后至24周仍然保持同樣的應答率，對照組患者的應答也提高到與最初接受本品治療的患者一樣。 強直性脊柱炎（AS） 在兩組隨機、為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，對393名常規(guī)治療效果不佳的活動性強直性脊柱炎（所有組別中疾病活動性［Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）］的平均值為6.3）的患者每兩周給予本品40mg進行治療評價。其中79名患者（20.1%）合并使用改善疾病抗風濕藥物治療，37（9.4%）名患者合并使用糖皮質(zhì)激素治療。在雙盲試驗之后進行了開放試驗期，患者每兩周接受40mg本品皮下注射，持續(xù)28

56、周。在12,16或20周，沒有達到ASAS20的受試者（n=215,54.7%）退出開放的每兩周40mg本品皮下注射試驗，隨后作為雙盲統(tǒng)計學分析研究中的無反應者接受治療。 在315名患者的大樣本AS研究中（研究I）,與安慰劑治療相比，接受本品治療的患者顯示強直性脊柱炎的癥狀和體征明顯改善。第2周即可觀察到顯著的治療反應，并持續(xù)至第24周（表6）。 表6在安慰劑對照AS研究（研究I）中的治療反應：緩解癥狀和體征 治療反應 安慰劑 N=107 本品 N=208 ASASa20 2周 16% 42%*** 12周 21% 58%*** 24周 19% 51%

57、*** ASAS50 2周 3% 16%*** 12周 10% 38%*** 24周 11% 35%*** ASAS70 2周 0% 7%** 12周 5% 23%*** 24周 8% 24%*** BASDAIb50 2周 4% 20%*** 12周 16% 45%*** 24周 15% 42%*** ***，**在第2，12和24周本品和安慰劑的所有比較均具有統(tǒng)計學顯著性，p<0.001,<0.01a強直性脊柱炎評估 bBath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù) 在SF36和強直性脊柱炎生活質(zhì)量問卷（ASQ

58、oL）方面，接受本品治療的患者的癥狀在第12周出現(xiàn)了顯著的改善，并維持至第24周。 在82名成年活動期強直性脊柱炎患者的小范圍、雙盲、隨機、安慰劑對照AS研究中（研究II）也表現(xiàn)出相似的趨勢（不全部具有統(tǒng)計學顯著性）。 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究中，對344名患有活動性強直性脊柱炎且對至少1種非類固醇類抗炎藥物治療（NSAID）療效不佳或無法耐受的中國成年受試者進行了研究。本研究結(jié)果表明中國人群與西方人群的有效性和安全性具有可比性。 在接受40mg本品治療的受試者中，67.2%的患者在第12周獲得了有效性的主要指標ACR20應答（相對于安慰劑，P值＜0.001），高于

59、西方受試者（58.2%和47.4%）。而有效性的次要指標如ASAS40、ASAS50和ASAS70應答率、BASDAI50（Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)）應答率、ASAS5/6標準、部分緩解反應、C反應蛋白（CRP）、BASMI2 （兩步法Bath強直性脊柱炎測量指數(shù)）和MASES（Maastricht強直性脊柱炎附著點炎評分）均表明，中國患者和西方患者對本品的應答水平相同。揭盲后又進行了開放性試驗期，患者接受40mg本品隔周一次治療持續(xù)12周。雙盲階段接受過本品的受試者在揭盲后，其ASAS40/50/70應答率、ASAS5/6應答率、ASAS部分緩解率和BASDAI50應答率至第24

60、周均有增加，且對C反應蛋白、BASMI2和MASES的應答率均保持原有水平。原安慰劑組受試者對本品的應答率也提高到與最初接受本品治療的受試者一樣。 接受本品治療的受試者組，在第12周的強直性脊柱炎活動分數(shù)（ASDAS）總分、患者總體評分（PTGA）—疼痛分數(shù)、ASDAS病情非活動狀態(tài)分類、BASMIl.（線性法 lin BASMI指數(shù)）、HAQ-S（針對脊椎關節(jié)病修改的健康狀況調(diào)查問卷）總分以及WPAI-SHP（工作能力及活動障礙指數(shù)-特別健康問題）（出勤率、對工作能力的整體影響、活動障礙）評分等的結(jié)果在統(tǒng)計學上均顯著優(yōu)于安慰劑組，這再次表明阿達木單抗能有效地緩解強直性脊柱炎患者的癥狀和

61、體征。 免疫原性 抗阿達木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達木單抗效力下降有關。抗阿達木單抗抗體與不良反應之間沒有明顯相關性。 在RA研究I、II和III6~12個月內(nèi)對抗阿達木單抗抗體進行了多時間點檢測。在關鍵性臨床實驗研究中，接受阿達木單抗治療的1053名患者中有58名（5.5%）檢測到阿達木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370（0.5%）。沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4%；阿達木單抗與甲氨蝶呤合用時，該比例為0.6%。 在強直性脊柱炎患者中，接受阿達木單抗治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為8.3%（17/204）。在沒有聯(lián)合使用甲氨蝶呤的患者中，檢

62、測率為8.6%（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達木單抗時則為5.3%（1/19）。 由于免疫原性分析具有產(chǎn)品特異性，因此不宜將抗體出現(xiàn)比例與其它產(chǎn)品相比較。 【藥理毒理】 藥理作用 阿達木單抗可以與TNF特異性結(jié)合，通過阻斷TNF與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學功能。 阿達木單抗還可以調(diào)節(jié)由TNF介導或調(diào)控的生物學效應，包括改變對白細胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半數(shù)抑制濃度為0.1~0.2nM）。 類風濕關節(jié)炎患者接受本品治療后，與基線水平相比較，急性期炎性反應物（C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（E

63、SR））和血清細胞因子（IL-6）水平快速下降。導致組織重塑并使軟骨破壞的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-1和MMP-3）的血清水平也會出現(xiàn)下降。接受本品治療的患者通常會出現(xiàn)慢性炎癥的血液學指標改善。 毒性研究 遺傳毒性：遺傳毒性試驗沒有發(fā)現(xiàn)阿達木單抗可能對人體產(chǎn)生特殊的危害。 生殖毒性：在短尾猴胚胎－胎仔發(fā)育/圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究中，阿達木單抗劑量達到30和100mg/kg（每組9~17只猴）時，沒有對胎仔造成危害。 【藥代動力學】 在皮下注射單劑量40mg本品后，阿達木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥后5天達到血清峰濃度。在三組研究中，采用40mg單劑量給藥后，阿達木單抗的絕對生物利用度平均為

64、64%。以0.25至10mg/kg的濃度范圍進行單劑量靜脈注射后，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5mg/kg（?40mg）的劑量注射后，清除范圍從11至15ml/小時，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vss）為5~6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)滑液中阿達木單抗的濃度為血清中濃度的31?96%。 每兩周皮下注射40mg本品后，類風濕關節(jié)炎患者穩(wěn)態(tài)時平均濃度分別為5yg/ml（未聯(lián)合使用甲氨蝶吟）和8?9yg/ml（聯(lián)合使用甲氨蝶吟）。血清中阿達木單抗在穩(wěn)態(tài)時濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。 總體藥物動力學分析的數(shù)據(jù)來自于1300名類風濕關節(jié)炎

65、的患者，趨勢表明隨著患者體重的增加阿達木單抗的清除率升高。在具有可測定AAA（抗阿達木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達木單抗（沒有與AAA結(jié)合）的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對本品進行該項研究。 一項對24位患有輕度類風濕關節(jié)炎的中國受試者進行的藥代動力學研究，評估了單劑量皮下注射阿達木單抗的藥代動力學特征（40mg和80mg），并且與白種人的藥代動力學結(jié)果比較。該研究表明，中國受試者的阿達木單抗血藥濃度-時間曲線和其它藥代動力學參數(shù)與白種人相似，其中達峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）在中國受試者中稍高。未測得陽性抗阿達木單抗抗體（AAA）的血樣。 【貯藏】 在

66、冰箱內(nèi)儲存（2?8°C）,注射器或藥物應保存在包裝盒內(nèi)，不能進行冷凍。 【包裝】 在帶有針套的預充式注射器中裝有含40mg本品（阿達木單抗）的注射用溶液。 在發(fā)泡包裝內(nèi)含有一支帶有針套的預充式注射器（0.8ml無菌溶液），附一個酒精棉擦。包裝規(guī)格：1）1支/盒， 2）2支/盒。 預裝注射器；40mg/0.8ml 有效期】24個月。 進口藥品注冊標準】JS20120034 進口藥品注冊證號】S20130115公司名稱】 AbbVieLtd. Maidenhead,SL64XE,UnitedKingdom英國生產(chǎn)廠】 VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG Schutzenstrasse87D-88212Ravensburg,Germany德國國內(nèi)聯(lián)系方式】 公司名稱：艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易（上海）有限公司 聯(lián)系地址：上海市南京西路288號創(chuàng)興金融中心17樓郵政編碼：200003 電話號碼：021-62631300 傳真號碼：021-53079101 24