修美樂(阿達(dá)木單抗)中文說明書

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1、word HUMIRA(阿達(dá)木單抗[adalimumab])注射劑，皮下用溶液使用說明書2011年3月修訂版 美國初始 2002年12月31日；公司：ABBOTT 譯自： ://修改史 03/14/2011 補(bǔ)充；02/25/2011 補(bǔ)充??09/29/2010??補(bǔ)充 07/29/2010 補(bǔ)充 04/08/2010 修改說明書11/18/2009 補(bǔ)充??02/21/2008 補(bǔ)充 01/18/2008??補(bǔ)充 09/05/2007??補(bǔ)充07/30/2007補(bǔ)充 02/27/2007 0089??補(bǔ)充02/16/2007補(bǔ)充 11/09/2006 0071補(bǔ)充 11/09

2、/2006補(bǔ)充 08/28/2006補(bǔ)充10/03/2005 補(bǔ)充10/03/2005補(bǔ)充 07/30/2004補(bǔ)充06/18/2004 補(bǔ)充；12/31/2002批準(zhǔn)處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全有效使用HUMIRA所有資料。請查閱下文HUMIRA完整處方資料。 ?最近重要修改?---以紅色表示修改局部 黑框警告 3/2011 劑量和給藥方法，克羅恩氏病(2.3) 3/2011 劑量和給藥方法，監(jiān)視評估安全性 (2.5) 3/2011 警告和須知事項(xiàng)，嚴(yán)重感染 (5.1) 3/2011 警告和須知事項(xiàng)，惡性病 (5.2) 3/2011 警告和須知事項(xiàng)，神經(jīng)學(xué)反響 (5.5)

3、 7/2010 警告和須知事項(xiàng)，與阿巴西普使用 (5.11) 3/2011適應(yīng)證和用途 HUMIRA是一種腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑適用于治療： 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA) (1.1) 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性RA成年患者中減輕征象和癥狀，誘導(dǎo)主要臨床反響，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA) (1.2) 在4歲和以上兒童患者中減輕中度至嚴(yán)重活動(dòng)性多關(guān)節(jié)JIA的征象和癥狀。 銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA) (1.3) 在活動(dòng)性PsA成年患者中減輕征象和癥狀, 抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。 強(qiáng)直性脊柱炎(AS) (1.4) 活動(dòng)性AS成年患者

4、中減輕征象和癥狀。 克羅恩氏病(CD) (1.5) 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩氏病對常規(guī)治療反響不充分的成年患者中減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床緩解。如這些患者還對英夫利昔單抗[infliximab]喪失反響或不能耐受減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)臨床緩解。 斑塊性銀屑病(Ps) (1.6) 中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病成年患者的治療，全身治療或光療，和其它全身治療醫(yī)學(xué)上不適宜的備選者。 劑量和給藥方法 HUMIRA是通過皮下注射給藥。 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎(2.1) 40 mg每隔周。有些患者有RA未承受甲氨蝶呤[methotrexate]增加頻數(shù)至

5、40 mg每周可能有效益。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(2.2) 〔1〕15 kg (33 lbs)至<30 kg(66 lbs)：20 mg每隔周 〔2〕≥30 kg(66 lbs)：40 mg每隔周。 克羅恩氏病(2.3) 初始劑量第一天)是160 mg(4次40 mg注射在一天或2次40 mg注射每天連續(xù)2天)，接著80 mg兩周以后(第15天)。兩星期以后(第29天)開始維持劑量40 mg每隔周。斑塊性銀屑病(2.4) 80 mg初始劑量，接著40 mg每隔周初始劑量開始一周后。 劑型和規(guī)格 〔1〕40 mg/0.8 mL在一支單次使用預(yù)裝筆(HUMIRA筆)中(3)

6、 〔2〕40 mg/0.8 mL在一支單次使用預(yù)裝玻璃注射器中(3) 〔3〕20 mg/0.4 mL在一支單次使用預(yù)裝玻璃注射器中(3) 禁忌證 無(4) 警告和須知事項(xiàng)〔1〕嚴(yán)重感染 – 活動(dòng)性感染期間不開始用HUMIRA。如發(fā)生感染，仔細(xì)監(jiān)視，和如感染變得嚴(yán)重停止HUMIRA(5.1)〔2〕侵襲性真菌感染 – 對用HUMIRA發(fā)生全身性疾患的患者，對居住或在霉菌病流行區(qū)域患者考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療(5.1) 〔3〕惡性病 – HUMIRA-治療患者比對照惡性病發(fā)生率更高(5.2) 〔4〕可能發(fā)生過敏反響或嚴(yán)重性過敏反響 (5.3) 〔5〕乙型肝炎病毒再激活 – 治療期

7、間和其后幾個(gè)月監(jiān)視HBV攜帶者。如發(fā)生再激活, 停止HUMIRA和開始抗-病毒治療(5.4) 〔5〕可能發(fā)生脫髓鞘疾病加重或新發(fā)生(5.5) 〔6〕血細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少 – 建議如發(fā)生癥狀患者立即求醫(yī)，和考慮停止HUMIRA (5.6) 〔7〕可能發(fā)生心衰，惡化或新發(fā)生 (5.8) 〔8〕狼瘡樣綜合征 – 如發(fā)生癥狀停止HUMIRA (5.9) 不良反響 最常見不良反響(發(fā)生率 >10%)：感染(如上呼吸，竇炎)，注射部位反響，頭痛和皮疹(6.1) 藥物相互作用 〔1〕阿巴西普[Abatacept] – 增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)(5.1, 5.11, 7.2) 〔

8、2〕阿那白滯素[Anakinra] – 增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)(5.1, 5.7, 7.2) 〔3〕活疫苗 – 不應(yīng)與HUMIRA同時(shí)給予(5.10, 7.3) 特殊人群中使用 妊娠：鼓勵(lì)醫(yī)生納入妊娠患者HUMIRA妊娠注冊中通過 1-877-311-8972 (8.1) 完整處方資料1 適應(yīng)證和用途1.1 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎 在有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年患者中HUMIRA適用于減輕征象和癥狀，誘導(dǎo)主要臨床反響，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。HUMIRA可單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤或其它非生物學(xué)疾病修飾抗風(fēng)濕藥(DMARDs)聯(lián)用。 1.2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 HUM

9、IRA適用于在4歲和以上兒童患者中減輕中度至嚴(yán)重活動(dòng)性多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎征象和癥狀。HUMIRA可單獨(dú)使用或與甲氨蝶呤聯(lián)用。 1.3 銀屑病關(guān)節(jié)炎 HUMIRA適用于在有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成年患者中減輕征象和癥狀，抑制結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展，和改善機(jī)體功能。HUMIRA可單獨(dú)使用或與非生物學(xué)DMARDs聯(lián)用。 1.4 強(qiáng)直性脊柱炎 HUMIRA適用于在有活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成年患者中減輕征象和癥狀.。 1.5 克羅恩氏病 HUMIRA適用于減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)和維持臨床緩解對常規(guī)治療反響不充分的有中度至嚴(yán)重活動(dòng)性克羅恩氏病成年患者。HUMIRA適用于減輕征象和癥狀和誘導(dǎo)臨床緩解

10、這些患者如他們還已對英夫利昔單抗喪失反響或不能耐受。 1.6 斑塊性銀屑病 HUMIRA適用于治療全身治療或光療的備選者的中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病成年患者，和當(dāng)其它全身治療醫(yī)療上較不適宜。HUMIRA只應(yīng)給予愿意被嚴(yán)密監(jiān)視和被醫(yī)生已常規(guī)隨訪患者[見黑框警告和警告和須知事項(xiàng)(5)]。 2 劑量和給藥方法 HUMIRA是通過皮下注射給藥。 2.1 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎, 銀屑病關(guān)節(jié)炎,和強(qiáng)直性脊柱炎 對成年類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)，或強(qiáng)直性脊柱炎(AS) HUMIRA的推薦劑量是40 mg 給藥每隔周。用HUMIRA治療期間可繼續(xù)使用甲氨蝶呤(MTX)

11、，其它非生物學(xué)DMARDS，糖皮質(zhì)激素，非甾體抗炎藥(NSAIDs)，和/或止痛藥。在治療RA中，有些患者不同時(shí)用MTX，增加給藥頻數(shù)至每周HUMIRA 40 mg可能帶來另外效益。 2.2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 對多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA) 4至17歲兒童患者，HUMIRA的推薦劑量是根據(jù)體重顯示如下。HUMIRA治療期間可繼續(xù)用MTX，糖皮質(zhì)激素，NSAIDs，和/或止痛藥。 體重低于15 kg兒童患者對HUMIRA治療可供利用資料有限。 2.3 克羅恩氏病 第1天初始地160 mg(給予對克羅恩氏病成年患者推薦的HUMIRA給藥方案是在4劑40 mg注射在一天中或?yàn)?

12、次40?mg注射每天共連續(xù)2天)，接著80 mg兩周后(第15天)。兩周后(第9天)開始維持劑量40 mg每隔周。用HUMIRA治療期間可繼續(xù)氨基水楊酸鹽[Aminosalicylates]和/或皮質(zhì)激素。用HUMIRA治療期間如需要可繼續(xù)硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤(6-MP)[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)]或MTX。在克羅恩氏病對照臨床研究中未曾被評價(jià)HUMIRA的使用超過一年。 2.4 斑塊性銀屑病 對斑塊性銀屑病成年患者HUMIRA的推薦劑量是初始劑量80 mg，接著初始劑量后一周開始每隔周給予40 mg。在對照臨床研究中在中度至嚴(yán)重慢性斑塊性銀屑病中未曾被評價(jià)HUMIRA的使用超過一

13、年。 2.5 監(jiān)視評估安全性 開始HUMIRA前和治療期間定期，應(yīng)評價(jià)患者活動(dòng)性結(jié)核和檢驗(yàn)潛伏感染[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)].2.6 對給藥一般考慮 HUMIRA意向在醫(yī)生指導(dǎo)和監(jiān)視下使用。如醫(yī)生決定適宜患者可能自身注射HUMIRA，和需要時(shí)皮下注射技術(shù)適當(dāng)訓(xùn)練后醫(yī)學(xué)隨訪。 皮下給藥前應(yīng)仔細(xì)肉眼觀測HUMIRA筆或預(yù)裝注射器內(nèi)溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。如注意到顆粒物質(zhì)和變色，不應(yīng)使用產(chǎn)品。HUMIRA不含防腐劑；所以，剩余注射器的未使用局部應(yīng)被遺棄。注釋：注射器針蓋含干橡膠(乳膠)，對這個(gè)物質(zhì)過敏的人不應(yīng)處置它。 應(yīng)指導(dǎo)使用HUMIRA筆或預(yù)裝注射器患者按照提供在患者使

14、用指導(dǎo)的指導(dǎo)將注射注射器內(nèi)全量(0.8 mL)，其中提供40 mg HUMIRA[見患者為使用指導(dǎo)]。 患者(15 kg至<30 kg)用兒童預(yù)裝注射器，或其看護(hù)者應(yīng)被指導(dǎo)按照提供給患者使用指導(dǎo)的指導(dǎo)注射在注射器內(nèi)(0.4 mL)全量，其中提供20 mg HUMIRA。 應(yīng)輪換注射部位和永不注入皮膚壓痛，瘀傷，紅或硬的區(qū)域。 3 劑型和規(guī)格筆 一支單次使用筆(HUMIRA筆)，含一支1 mL預(yù)裝玻璃注射器與固定27號?英寸針頭，40 mg(0.8 mL) HUMIRA。 預(yù)裝注射器 一支單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器有固定27號?英寸針頭，提供40 mg(0.8

15、mL)HUMIRA。 一支單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器有固定27號?英寸針頭，提供20 mg(0.4 mL)HUMIRA。 4 禁忌證 無。 5 警告和須知事項(xiàng)(也見黑框警告) 5.1 嚴(yán)重感染 承受TNF-阻斷劑包括HUMIRA患者中曾報(bào)道由于細(xì)菌，分支桿菌，侵襲性真菌，病毒，寄生蟲，或其它機(jī)遇性病原體嚴(yán)重和有時(shí)致死感染。其中最常報(bào)道是機(jī)遇性感染，結(jié)核，組織胞漿菌病，曲霉菌病，念珠菌病，球孢子菌病，李斯特菌病，和肺孢子蟲病。患者經(jīng)常存在播散而不是局部化疾病，和往往是與HUMIRA同時(shí)用免疫抑制劑例如甲氨蝶呤或皮質(zhì)激素。 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中(RA)同時(shí)使用TN

16、F阻斷劑和阿巴西普或阿那白滯素伴有更高嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)；所以，在RA患者的治療中建議不要同時(shí)使用HUMIRA和這些生物制品[見警告和須知事項(xiàng)(5.7, 5.11)和藥物相互作用(7.2)]。 有活動(dòng)性感染，包括局部化感染患者中不應(yīng)開始用HUMIRA治療。患者開始治療前應(yīng)考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和效益： 〔1〕有慢性或反復(fù)發(fā)生感染； 〔2〕患者曾暴露于結(jié)核； 〔3〕有機(jī)遇性感染史； 〔4〕曾居住或在流行結(jié)核或流行性真菌病區(qū)域旅行，例如組織胞漿菌病，球孢子菌病，或芽生菌??；或可能使他們?nèi)菀赘腥镜那闆r。 曾觀察到在承受HUMIRA患者中再激活結(jié)核或新結(jié)核感染的病例，包括對潛伏或活動(dòng)性結(jié)核既往曾承受治療

17、患者。開始HUMIRA前和治療期間定期應(yīng)評價(jià)患者結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)因子和治療潛伏感染。 用TNF阻斷藥物治療前潛伏結(jié)核感染治療曾顯示治療期間減低結(jié)核再激活的風(fēng)險(xiǎn)。開始HUMIRA前當(dāng)如需要為潛伏結(jié)核治療評估，用結(jié)核菌素皮試硬結(jié)5 mm或更大應(yīng)被考慮陽性試驗(yàn)結(jié)果，即使對既往接種卡介苗Bacille Calmette-Guerin (BCG)的患者。 在有潛伏或活動(dòng)性結(jié)核既往史患者，不能肯定一個(gè)適當(dāng)治療療程，和對潛伏結(jié)核試驗(yàn)陰性但有結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)因子患者中開始HUMIRA前還應(yīng)考慮抗-結(jié)核治療。建議咨詢有結(jié)核治療專長的醫(yī)生有助于決定是否開始抗-結(jié)核治療對個(gè)體患者適宜。 HUMIRA治療期間發(fā)

18、生新感染患者中應(yīng)強(qiáng)烈考慮結(jié)核，尤其是既往或近期去高度流行結(jié)核國家旅行的患者,或曾與活動(dòng)性結(jié)核人們密切接觸的患者。 用HUMIRA治療期間和后對感染征象和癥狀的發(fā)生開展患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)視，包括開始治療前潛伏結(jié)核感染測試陰性患者中發(fā)生結(jié)核。當(dāng)用HUMIRA治療時(shí)對潛伏結(jié)核感染測試還可能假陰性。 如患者發(fā)生嚴(yán)重感染或敗血癥應(yīng)終止HUMIRA。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視用HUMIRA治療期間發(fā)生新感染患者，進(jìn)展與時(shí)和完整診斷適宜對免疫低下患者工作，和應(yīng)開始適當(dāng)抗微生物治療。 對居住或在霉菌病流行區(qū)旅行患者，如他們發(fā)生嚴(yán)重全身疾患應(yīng)懷疑侵襲性真菌感染。當(dāng)正在進(jìn)展診斷工作時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。在有

19、活動(dòng)性感染有些患者中對組織胞漿菌病抗原和抗體檢驗(yàn)可能是陰性。當(dāng)可行時(shí)，應(yīng)咨詢對侵襲性真菌感染的診斷和治療有專長的醫(yī)生做出決定給予這些患者經(jīng)驗(yàn)抗真菌治療和應(yīng)考慮嚴(yán)重真菌感染和抗真菌治療兩方面的風(fēng)險(xiǎn)。 5.2 惡性病 在患者有惡性病除成功治療的非-黑色素瘤皮膚癌(NMSC)或當(dāng)在發(fā)生惡性病患者中繼續(xù)TNF阻斷劑時(shí)，開始治療前應(yīng)考慮TNF-阻斷劑治療包括HUMIRA的風(fēng)險(xiǎn)和效益。 在成年中惡性病 某些TNF-阻斷劑，包括HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照局部中，TNF-阻斷劑-治療成年患者與對照-治療成年患者比擬，曾觀察到更多病例惡性病。在成年類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA

20、)，強(qiáng)直性脊柱炎(AS)，克羅恩氏病(CD)，和斑塊性銀屑病(Ps)，惡性病，除了非-黑色素瘤(基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞)皮膚癌32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照局部期間觀察到6694例HUMIRA-治療患者中發(fā)生率0.6每100患者-年(95%可信區(qū)間)(0.38, 0.93)相比擬3749例對照-治療患者中發(fā)生率0.5(0.28, 1.05)每100患者-年(對HUMIRA-治療患者中位治療時(shí)間4個(gè)月和對對照-治療患者4個(gè)月)。HUMIRA在RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者在45項(xiàng)全球?qū)φ蘸头菍φ张R床試驗(yàn)，最頻繁觀察到惡性病，淋巴瘤和NMSC以外，是乳腺，結(jié)腸，前列腺，肺，和黑色素

21、瘤。在HUMIRA-治療患者中在研究的對照和非對照局部惡性病類型和數(shù)量與按照SEER數(shù)據(jù)庫一般美國人群期望值相似(校正年齡，性別和種族)[1]。 在其它TNF阻斷劑的對照試驗(yàn)中在成年患者處于惡性病較高風(fēng)險(xiǎn)(即，患者有COPD與顯著吸煙史和環(huán)磷酰胺-治療患者有Wegener氏肉芽腫病)，TNF阻斷劑組與對照比擬發(fā)生惡性病更大局部。 非-黑色素瘤皮膚癌(NMSC) RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者的32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照局部期間，HUMIRA-治療患者中NMSC率(95%可信區(qū)間)是0.7(0.50, 1.11)每100患者-年和HUMIRA-治療患者中0.2(

22、0.06, 0.56)每100患者-年。所有患者，和尤其是有延長免疫抑制治療前醫(yī)療史患者或PUVA治療史銀屑病用HUMIRA治療患者前和期間應(yīng)檢查NMSC的存在。 淋巴瘤和白血病 所有TNF-阻斷劑臨床試驗(yàn)的對照局部中，在成年中TNF阻斷劑-治療患者與對照-治療患者比擬曾觀察到更多淋巴瘤病例。32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照局部中在RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者，HUMIRA-治療患者6694例發(fā)生3例淋巴瘤相比擬3749例對照-治療患者發(fā)生1例。在45項(xiàng)全球有RA, PsA, AS, CD和Ps成年患者對照和非對照HUMIRA臨床試驗(yàn)中中位時(shí)間接近0.6年，包括22,0

23、26例患者和HUMIRA超過32,000患者-年，淋巴瘤觀察率為接近0.11每100患者-年。這是接近3-倍較高于按照SEER數(shù)據(jù)庫(校正年齡，性別，和種族)[1]期望的 美國一般人群值。在HUMIRA臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率與其它TNF阻斷劑在臨床試驗(yàn)中淋巴瘤率不能比擬和可能不能預(yù)測在更寬廣患者群的觀察率。有RA和其它慢性炎癥疾病患者，尤其是有高活動(dòng)性疾病患者和/或慢性暴露于免疫抑制劑治療，可能是比一般人群發(fā)生淋巴瘤處于更高風(fēng)險(xiǎn)(達(dá)幾倍)，即使缺乏TNF阻斷劑。上市后曾報(bào)道在RA和其它適應(yīng)證伴隨TNF-阻斷劑使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏TNF-阻斷劑治療，RA患者可能比一般人群發(fā)生白血病

24、風(fēng)險(xiǎn)較高(接近2-倍)。 兒童患者和年輕成年惡性病中 承受TNF-阻斷劑，HUMIRA是其成員，治療兒童，青少年，和年輕成年(治療開始≤ 18歲)中曾報(bào)道惡性病，有些致命性。 接近半數(shù)病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例表現(xiàn)為各種不同的惡性病和包括罕見通常伴有免疫抑制惡性病和兒童和青少年不常觀察到的惡性病。療后中位30個(gè)月發(fā)生惡性病(X圍1至84個(gè)月)。大多數(shù)患者同時(shí)承受免疫抑制劑。被報(bào)道的上市后這些病例和是來自不同來源包括注冊和自發(fā)性上市后報(bào)告。 上市后曾報(bào)道在用TNF阻斷劑治療患者中包括HUMIRA肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤(HSTCL)病例, 一種罕見類型的T-細(xì)胞淋

25、巴瘤。這些病例有非常侵襲性病程和曾死亡。報(bào)道的TNF阻斷劑病例大多數(shù)發(fā)生在克羅恩氏病患者中或潰瘍性結(jié)腸炎和大多數(shù)是在青少年和年輕成年男性。激活所有這些患者在或診斷前曾同時(shí)承受治療免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤與TNF阻斷劑。未確定HSTCL的發(fā)生是否與TNF阻斷劑的使用或TNF阻斷劑與這些其它免疫抑制劑聯(lián)用有關(guān)。 5.3 超敏性反響 在上市后經(jīng)驗(yàn)中，HUMIRA給藥后曾罕見報(bào)道過敏反響和血管神經(jīng)性水腫。如發(fā)生過敏或其它嚴(yán)重過敏反響，應(yīng)立即終止HUMIRA給藥和開始適當(dāng)治療。在臨床試驗(yàn)中，在成年中，接近1% HUMIRA患者曾觀察到過敏反響總體(如，過敏性皮疹，過敏樣反響，固定藥物反響

26、，非特異性藥物反響，蕁麻疹)。 5.4 乙型肝炎病毒再激活 TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，在慢性病毒攜帶者患者中可能增加乙型肝炎病毒(HBV)的再激活的風(fēng)險(xiǎn)。在某些情況中，發(fā)生HBV再激活與TNF阻斷劑治療一起曾致死。這些報(bào)道大多數(shù)曾發(fā)生在同時(shí)承受抑制免疫系統(tǒng)發(fā)其它藥物的患者，也可能對HBV再激活有貢獻(xiàn)。處在HBV感染風(fēng)險(xiǎn)患者開始TNF阻斷劑治療前應(yīng)評價(jià)HBV感染的證據(jù)。處方者為被確定為HBV攜帶者的患者開TNF阻斷劑處方時(shí)應(yīng)小心對待。HBV攜帶者用抗-病毒治療與TNF阻斷劑治療在一起防止HBV再激活，不能得到治療患者的安全性和療效的適當(dāng)資料。HBV攜帶者患者和需要用TNF阻斷

27、劑治療，在治療自始至終和治療完畢后幾個(gè)月應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象。發(fā)生HBV再激活患者中，應(yīng)停止HUMIRA和應(yīng)開始有效抗-病毒治療與用適當(dāng)支持治療。不知道HBV再激活被控制后恢復(fù)TNF阻斷劑治療的安全性。所以，在這種情況下當(dāng)考慮恢復(fù)HUMIRA治療時(shí)處方者應(yīng)慎重對待和嚴(yán)密監(jiān)視患者。 5.5 神經(jīng)學(xué)反響 TNF阻斷劑，包括HUMIRA的使用，曾伴有罕見病例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，包括多發(fā)性硬化癥(MS)，和外周脫髓鞘疾病，包括Guillain-Barré綜合征臨床癥狀新發(fā)生或加重和/或的放射影像學(xué)證據(jù)。預(yù)先存在或最近發(fā)病的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者中考慮HU

28、MIRA的使用處方者應(yīng)慎重對待。 5.6 血液學(xué)反響 用TNF阻斷藥物曾報(bào)道罕見的全血細(xì)胞減少包括再生障礙性貧血。用HUMIRA曾不常見報(bào)道血液系統(tǒng)的不良反響，包括醫(yī)學(xué)上重要的全細(xì)胞減少(如，血小板減少，白細(xì)胞減少)。這些報(bào)道與HUMIRA因果相互關(guān)系仍不清楚。建議所有患者如用HUMIRA時(shí)發(fā)生征象和癥狀提示血惡液質(zhì)或感染立即求醫(yī)(如，持續(xù)發(fā)熱，瘀傷，出血，蒼白)。患者確定明顯血液學(xué)異常應(yīng)考慮終止HUMIRA治療。 5.7 與阿那白滯素使用 在RA患者中阿那白滯素的同時(shí)使用(一種白介素-1拮抗劑)和另一種TNF-阻斷劑，伴有更大比例嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少和與單獨(dú)TNF-阻斷劑

29、比擬不增加效益。所以，不建議HUMIRA和阿那白滯素聯(lián)用[見藥物相互作用(7.2)]。5.8 心衰 用TNF阻斷劑曾報(bào)道充血性心衰(CHF)惡化和新發(fā)生CHF病例。用HUMIRA還曾觀察到CHF惡化病例。未曾在CHF患者中正式研究HUMIRA，但是，在臨床試驗(yàn)中觀察到另一個(gè)TNF阻斷劑高發(fā)生率嚴(yán)重CHF-相關(guān)不良反響。有心衰患者中用HUMIRA時(shí)醫(yī)生應(yīng)慎重對待和仔細(xì)監(jiān)視患者。 5.9 自身免疫 用HUMIRA治療可能導(dǎo)致形成自身抗體和，罕見地，發(fā)生狼瘡樣綜合征。如用HUMIRA治療后患者發(fā)生癥狀提示狼瘡樣綜合征，治療應(yīng)被終止[見不良反響(6.1)]。 5.10 免疫接種 在一

30、項(xiàng)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，當(dāng)肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗與HUMIRA同時(shí)給予時(shí)，HUMIRA和安慰劑治療組間抗肺炎球菌抗體反響未檢測到差異。HUMIRA和安慰劑治療組間患者發(fā)生抗流感抗體保護(hù)水平比例相似；但是，在承受HUMIRA患者中對流感抗原集聚滴度是中度較低。不知道這個(gè)的臨床意義。用HUMIRA患者可能同時(shí)承受免疫接種，除了對活疫苗。對承受HUMIRA患者中活疫苗繼發(fā)性傳播感染無可供利用的資料。 建議幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，如有可能，開始HUMIRA治療前按照現(xiàn)行免疫接種指導(dǎo)準(zhǔn)如此接種所有免疫疫苗。用HUMIRA患者可能同時(shí)承受免疫接種，除了活疫苗。 5.11 與

31、阿巴西普使用 在對照試驗(yàn)中，TNF-阻斷劑和阿巴西普的同時(shí)給藥伴有比單獨(dú)使用TNF-阻斷劑更大比例嚴(yán)重感染；在治療RA中聯(lián)合治療與單獨(dú)TNF-阻斷劑的使用比擬未顯示改善臨床效益。所以，不建議阿巴西普與TNF-阻斷劑包括HUMIRA聯(lián)用[見藥物相互作用(7.2)]。6 不良反響6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn) 最嚴(yán)重不良反響是： 〔1〕嚴(yán)重感染[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)] 〔2〕惡性病[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)] 用HUMIRA最常見不良反響是注射部位反響。在安慰劑對照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療20%患者發(fā)生注射部位反響(紅斑和/或癢, 出血, 疼痛或腫脹)，與之比擬承受安慰劑患者為14%

32、。大多數(shù)注射部位反響被描述為輕度和一般不需要停藥。 研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-IV雙盲，安慰劑對照局部期間，由于不良反響終止治療患者對用HUMIRA患者比例是7%和對安慰劑-治療患者4%。最常見不良反響導(dǎo)致終止HUMIRA是臨床復(fù)燃反響(0.7%)，皮疹(0.3%)和肺炎(0.3%)。 因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)展，某藥臨床試驗(yàn)觀察到的不良反響率不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直接比擬而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 感染 在32項(xiàng)全球HUMIRA臨床試驗(yàn)的對照局部中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者，嚴(yán)重感染率為4.7每100患者-年在

33、6694例HUMIRA-治療患者相比擬3749例對照-治療患者中感染率為2.7每100患者-年。觀察到嚴(yán)重感染包括肺炎，化膿性關(guān)節(jié)炎，假肢和手術(shù)后感染，丹毒，蜂窩組織炎，憩室炎,和腎盂腎炎[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)]。 結(jié)核和機(jī)遇性感染 在45項(xiàng)全球?qū)φ蘸头菍φ张R床試驗(yàn)在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例HUMIRA-治療患者，報(bào)道的活動(dòng)性結(jié)核率為0.22每100患者-年和陽性PPD轉(zhuǎn)換率為0.07每100患者-年。在8940例美國和加拿大HUMIRA-治療患者子組，報(bào)道的活動(dòng)性TB率為0.07每100患者-年和陽性PPD轉(zhuǎn)換率為0.06每100患者-年.這些試驗(yàn)包括栗

34、粒，淋巴，腹膜,和肺TB的報(bào)告。大多數(shù)TB病例發(fā)生在開始治療后頭8個(gè)月內(nèi)和可能反映復(fù)發(fā)的潛伏疾病。在這些全球臨床試驗(yàn)中，曾報(bào)道嚴(yán)重機(jī)遇性感染病例總發(fā)生率0.07每100患者-年。某些嚴(yán)重機(jī)遇性感染和TB病例曾致死[見警告和須知事項(xiàng)(5.1)]。 自身抗體 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎對照試驗(yàn)中，用HUMIRA治療患者12%和安慰劑-治療患者7%有基線ANA滴度陰性，在24周時(shí)開展為陽性滴度。3046例用HUMIRA治療有兩例患者發(fā)生提示性新發(fā)病的狼瘡樣綜合征臨床征象。終止治療后患者改善。沒有患者發(fā)生狼瘡腎炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。不知道長期用HUMIRA治療對自身免疫疾病發(fā)生開展的影響。 肝酶升

35、高 在承受TNF-阻斷劑患者中曾報(bào)道幾種肝反響包括急性肝衰竭。在HUMIRA對照3期試驗(yàn)中(40 mg SC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，與控制期X圍從4至104周，3.5% HUMIRA-治療患者和1.5%對照-治療患者中發(fā)生ALT升高≥ 3 × ULN。因?yàn)樵谶@些試驗(yàn)中這些患者許多也用引起肝酶升高藥物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚HUMIRA和肝酶升高間相互關(guān)系。在克羅恩氏病患者中HUMIRA對照3期試驗(yàn)中(初始劑量160 mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分別為40 mg，接著每隔周40 mg)有對照期X圍從4至52周，ALT升高≥ 3 ×ULN發(fā)生在0.9%

36、的HUMIRA-治療患者和0.9%的對照-治療患者。在斑塊性銀屑病患者HUMIRA對照3期試驗(yàn)中(初始劑量80 mg然后每隔周40 mg)有對照期X圍從12至24周，ALT升高≥ 3 × ULN發(fā)生1.8%的HUMIRA-治療患者和1.8%的對照-治療患者。 免疫原性 在研究RA-I，RA-II，和RA-III患者中在6-至12-月階段時(shí)的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)檢驗(yàn)對阿達(dá)木單抗抗體。接近5%(58/1062例)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎成年患者承受HUMIRA 發(fā)生低-滴度對阿達(dá)木單抗抗體至少1次治療期間，抗體在體外被中和。同時(shí)用甲氨蝶呤治療患者比用HUMIRA單藥治療患者發(fā)生抗體率較低(1%相比擬12%)

37、 。未觀察到抗體發(fā)生與不良反響的表觀相關(guān)。用單藥治療，患者每隔周承受給藥可能比每周承受給藥患者發(fā)生抗體更頻。在承受推薦劑量40 mg每隔周單藥治療患者，抗體陽性患者比抗體陰性患者ACR 20 反響較低。不知道長期HUMIRA的免疫原性。 在有幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中，16% HUMIRA-治療患者中被鑒定對阿達(dá)木單抗抗體。在同時(shí)承受甲氨蝶呤患者中 發(fā)生率為6%相比擬用HUMIRA單藥治療為26%. 。 在有強(qiáng)直性脊柱炎患者中，在HUMIRA-治療患者中對阿達(dá)木單抗抗體的發(fā)生率與類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者有可比性。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中，承受HUMIRA單藥治療患者抗體發(fā)生率與類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者

38、有可比性；但是，在承受同時(shí)甲氨蝶呤患者中發(fā)生率為7%相比在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎為1%。在克羅恩氏病患者中，抗體發(fā)生率為3%。在斑塊性銀屑病患者中，用HUMIRA單藥治療抗體發(fā)生率為8%。但是，由于分析情況限制，只有當(dāng)血清阿達(dá)木單抗水平是< 2 μg/ml才可檢出對阿達(dá)木單抗抗體。血清阿達(dá)木單抗水平是< 2 μg/ml(接近被研究患者的40%)患者中，免疫原性率為20.7%。在斑塊性銀屑病患者用HUMIRA 單藥治療和隨后撤出治療，治療后對阿達(dá)木單抗抗體率與撤出前觀測率相似。 數(shù)據(jù)反映在一項(xiàng)ELISA分析中對阿達(dá)木單抗抗體被認(rèn)為測試結(jié)果是陽性患者的百分率，和是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。在一

39、項(xiàng)分析中抗體的觀測陽性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比擬對阿達(dá)木單抗抗體發(fā)生率與其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。 其它不良反響 下面描述數(shù)據(jù)反映暴露于HUMIRA 2468例患者中，包括2073例暴露共6個(gè)月，1497例暴露大于一年和1380例在適當(dāng)和良好-對照研究(研究RA-I，RA-II，RA-III，和RA-IV)。HUMIRA主要地在安慰劑對照試驗(yàn)中研究和在長期隨訪研究達(dá)36個(gè)月時(shí)間。人群有均數(shù)年齡54歲，77%是女性，91%是 高加索人和有中度至嚴(yán)重 活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎。

40、大多數(shù)患者每隔周承受40 mg HUMIRA。 表1總結(jié)在每隔周用HUMIRA 40 mg治療患者至少5%和與安慰劑比擬發(fā)生率高于安慰劑報(bào)道的反響發(fā)生率。在研究RA-III中，在第二年開放延伸時(shí)不良反響的類型和頻數(shù)是相似于在一年雙盲局部。 其它不良反響 在HUMIRA-治療患者中在RA研究中其它不常發(fā)生的嚴(yán)重不良反響在警告和須知事項(xiàng)或不良反響節(jié)內(nèi)未出現(xiàn)發(fā)生率小于5%是： 機(jī)體整體：肢體疼痛，骨盆疼痛，手術(shù)，胸痛 心血管系統(tǒng)：心律失常，心房纖維顫動(dòng)，胸痛，冠狀動(dòng)脈病，心搏停止，高血壓腦病，心肌梗死，心包積液，心包炎，暈厥，心動(dòng)過速 消化系統(tǒng)：膽囊炎，膽石癥，食道炎，胃腸炎，胃腸道

41、出血，肝壞死，嘔吐 內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀旁腺病 血液和淋巴系統(tǒng)：粒細(xì)胞缺乏癥，紅細(xì)胞增多癥 代謝和營養(yǎng)疾?。好撍?，愈合異常，酮毒血癥，副蛋白血癥，外周水腫 肌肉-骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎，骨疾病，骨折(非自發(fā)性)，骨壞死，關(guān)節(jié)疾患，肌肉痙攣，重癥肌無力，化膿性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，肌腱疾患 腫瘤：腺瘤 神經(jīng)系統(tǒng)： 混亂，感覺異常，硬膜下血腫，震顫 呼吸系統(tǒng)：哮喘，支氣管痙攣，呼吸困難，肺功能減低，胸膜積液 特殊感官：白內(nèi)障 血栓形成：腿血栓形成 泌尿系統(tǒng)：膀胱炎，腎結(jié)石，月經(jīng)疾患 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎臨床研究 在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)試驗(yàn)在HUMIRA-治療兒童患者的不良反響一般說來

42、，頻數(shù)和類型與成年患者所見相似[見警告和須知事項(xiàng)(5)，不良反響(6)]。下面章節(jié)討論來自成年重要發(fā)現(xiàn)和不同。 在171例兒童患者，4 至17歲，有多關(guān)節(jié)JIA研究HUMIRA。在本研究中報(bào)道的嚴(yán)重不良反響包括中性粒細(xì)胞減少，鏈球菌咽炎，轉(zhuǎn)氨酶增高，帶狀皰疹，肌炎，子宮出血，闌尾炎。開始用HUMIRA治療接近2年內(nèi)觀察到4%患者嚴(yán)重感染和包括單純皰疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和帶狀皰疹病例。 當(dāng)承受HUMIRA有或無同時(shí)MTX總共45%兒童在治療的頭16周經(jīng)受一種感染。在HUMIRA-治療患者中報(bào)道的感染類型一般是與在JIA患者沒有用TNF阻斷劑治療常見相似。開始治療時(shí)，在兒童群用

43、HUMIRA治療中發(fā)生的最常見不良反響是注射部位疼痛和注射部位反響(分別19%和16%)。兒童承受HUMIRA較低常見道的不良事件是環(huán)狀肉芽腫[granuloma annulare]不導(dǎo)致終止HUMIRA治療。 治療頭48周接近6%兒童見到非-嚴(yán)重超敏性反響和包括主要局部化變態(tài)反響超敏性反響和過敏性皮疹。 在JIA兒童單獨(dú)暴露于HUMIRA觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT比AST更常見)孤立輕至中度升高； HUMIRA和MTX聯(lián)合治療比單獨(dú)用HUMIRA治療患者肝酶試驗(yàn)升高更頻。一般說來，這些升高不導(dǎo)致終止HUMIRA 治療。 在JIA試驗(yàn)中，10%的用HUMIRA治療患者有基線抗-d

44、sDNA抗體陰性治療后48小時(shí)開展為陽性滴度。臨床試驗(yàn)期間無患者發(fā)生自身免疫臨床征象。 用HUMIRA治療兒童接近15%發(fā)生輕-至-中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在幾例患者中觀察到升高超過正常上限5倍。在所有患者中CPK水平減低或返回正常。大多數(shù)患者能繼續(xù)HUMIRA無中斷。 銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎臨床研究 在395例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(PsA)在兩項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)和在一項(xiàng)開放研究和在兩項(xiàng)安慰劑對照研究中393例強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。對PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治療40 mg安全性圖形與在RA患者HUMIRA RA-I至IV研究中所見安全性圖

45、形相似。 克羅恩氏病臨床研究 在四項(xiàng)安慰劑-對照和兩項(xiàng)開放延伸研究中曾在1478例克羅恩氏病患者中研究HUMIRA。The for克羅恩氏病患者中用HUMIRA治療的安全性與在RA患者中所見安全性圖形相似。 斑塊性銀屑病臨床研究 在安慰劑-對照和開放延伸研究在1696例斑塊性銀屑病患者中曾研究HUMIRA。The for用HUMIRA治療斑塊性銀屑病患者的安全性圖形與在RA患者中所見安全性圖形相似除以下外。在斑塊性銀屑病患者臨床試驗(yàn)的安慰劑對照局部中，HUMIRA-治療患者比對照有較高關(guān)節(jié)痛發(fā)生率(3%相比1%)。 批準(zhǔn)后使用HUMIRA期間曾報(bào)道不良反響。因?yàn)檫@些反

46、響是從人群大小不確定自愿報(bào)道的，并非總可能可靠估計(jì)其頻數(shù)或確定與HUMIRA暴露因果相互關(guān)系。 胃腸道疾?。喉已?，大腸穿孔包括穿孔伴有憩室炎和闌尾穿孔伴有闌尾炎，胰腺炎。 呼吸疾?。洪g質(zhì)性肺病，包括肺纖維化 皮膚反響：Stevens Johnson綜合征，皮膚血管炎，多形性紅斑，新或惡化銀屑病(所有子-類型包括膿皰和掌跖) 血管疾?。喝硌苎住? 7 藥物相互作用 7.1 甲氨蝶呤 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)患者曾研究HUMIRA同時(shí)用甲氨蝶呤(MTX)。盡管MTX減低阿達(dá)木單抗表觀去除率，數(shù)據(jù)不提示需要調(diào)整或HUMIRA或MTX的劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3

47、)]。 7.2 生物制品 在臨床研究在RA患者中，用TNF阻斷劑與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用曾見到嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加沒有增加效益；所以，在RA患者中不建議HUMIRA與阿巴西普或阿那白滯素的使用[見警告和須知事項(xiàng)(5.7和5.11)]。在RA患者中還曾觀察到用利妥昔單抗[rituximab]治療隨后承受用TNF阻斷劑治療較高發(fā)生率的嚴(yán)重感染。關(guān)于同時(shí)的使用HUMIRA和其它生物制品治療RA，PsA，AS，克羅恩氏病，和斑塊性銀屑病資料不夠充分不能提供建議。 7.3 活疫苗 不應(yīng)同時(shí)給予活疫苗與HUMIRA [見警告和須知事項(xiàng)(5.10)]。 8 特殊人群中使用8.1 妊娠

48、 妊娠類別B – 曾進(jìn)展一項(xiàng)胚胎-胎畜圍產(chǎn)期發(fā)育毒性研究；在食蟹猴中在劑量直至100 mg/kg(AUC相當(dāng)于每周人給予40 mg皮下與甲氨蝶呤的266倍或AUC相當(dāng)人給予40 mg皮下無甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示沒有由于阿達(dá)木單抗危害胎兒的證據(jù)。但是在妊娠婦女中沒有適當(dāng)和對照良好的研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖和發(fā)育研究并非總能預(yù)測人的反響。只有如明確需求在妊娠期間才應(yīng)使用HUMIRA。 妊娠注冊：為監(jiān)視妊娠婦女暴露于HUMIRA的結(jié)果，已建立妊娠注冊。鼓勵(lì)醫(yī)生患者通過 1-877-311-8972注冊。. 8.3 哺乳母親 不知道阿達(dá)木單抗是否排泄至人乳汁或攝入后全身吸收。因?yàn)樵S多

49、藥物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因?yàn)椴溉閶雰簛碜訦UMIRA的潛在嚴(yán)重不良反響，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。 8.4 兒童使用 除了為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)使用外，尚未確定HUMIRA在兒童患者中的安全性和療效。 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA顯示減輕4至17歲患者中活動(dòng)性多關(guān)節(jié)JIA的征象和癥狀[見臨床研究(14.2)]。尚未在小于4歲兒童中研究HUMIRA，和對體重<15 kg兒童中HUMIRA 治療的資料有限。 在JIA試驗(yàn)中，HUMIRA在兒童患者的安全性一般與成年中觀察到相似，有某些例外[見不良反響(6.1)

50、]。 上市后兒童，青少年，和年輕成年承受TNF-阻斷劑包括HUMIRA治療曾報(bào)道惡性病病例，有些致死[見警告和須知事項(xiàng)(5.2)]。 8.5 老年人使用 在臨床研究RA-I至IV中，總共519例承受HUMIRA的65歲和以上類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，包括107例患者75歲和以上。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到療效中總體差異。超過65歲HUMIRA治療受試者中嚴(yán)重感染和惡性病頻數(shù)較高于65歲以下受試者。因?yàn)橐话阏f來在老年人群中感染和惡性病發(fā)生率較高，在老年人中應(yīng)慎用。 10 藥物過量 在臨床試驗(yàn)中曾給予患者劑量達(dá)10 mg/kg無劑量限制毒性的證據(jù)。在藥物過量情況中，建議監(jiān)視

51、患者任何不良反響或效應(yīng)征象或癥狀和立即開始適當(dāng)對癥治療。 11一般描述 HUMIRA(阿達(dá)木單抗[adalimumab])是一種對人腫瘤壞死因子(TNF)特異的重組人IgG1單克隆抗體。用噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建HUMIRA導(dǎo)致抗體有人來源重和輕鏈可變區(qū)和human IgG1:k恒定區(qū). 阿達(dá)木單抗是通過重組DNA技術(shù)在哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)中生產(chǎn)和通過過程包括特異性病毒滅活和去除步驟純化。抗體由1330個(gè)氨基酸組成和有分子量接近148千道爾頓。 HUMIRA無菌，無防腐劑阿達(dá)木單抗溶液供給為皮下給藥。藥品以或單次使用，預(yù)裝筆(HUMIRA筆)或作單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器供給。筆內(nèi)包

52、裝單次使用，1 mL預(yù)裝玻璃注射器。HUMIRA溶液為澄明和無色，pH約5.2。 每個(gè)預(yù)裝注射器輸送0.8 mL(40 mg)藥品。每0.8 mL HUMIRA含40 mg阿達(dá)木單抗，4.93 mg氯化鈉，0.69 mg磷酸二氫鈉二水合物，1.22 mg二水磷酸氫二鈉，0.24 mg檸檬酸鈉，1.04 mg一水合檸檬酸，9.6 mg甘露醇，0.8 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時(shí)參加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。 每個(gè)兒童預(yù)裝注射器輸送0.4 mL(20 mg)藥品。每0.4 mL HUMIRA含20 mg阿達(dá)木單抗，2.47 mg氯化鈉，0.34 mg磷酸二氫鈉二水合物，0.61

53、 mg二水磷酸氫二鈉，0.12 mg檸檬酸鈉，0.52 mg一水合檸檬酸，4.8 mg甘露醇，0.4 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要時(shí)參加氫氧化鈉調(diào)整pH。 12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制 阿達(dá)木單抗特異性結(jié)合至TNF-α和阻斷它與p55和p75細(xì)胞外表受體相互作用。體外在存在補(bǔ)體時(shí)阿達(dá)木單抗也溶解外表表達(dá)TNF細(xì)胞。阿達(dá)木單抗不結(jié)合或無活性淋巴毒素(TNF-β)。TNF是一種天然存在的細(xì)胞因子，涉與正常炎癥和免疫反響。類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，和強(qiáng)直性脊柱炎患者的滑膜也中發(fā)現(xiàn)TNF水平升高和在病理性炎癥和關(guān)節(jié)破壞均起重要作用，是這些疾病的特點(diǎn)

54、。在銀屑病(Ps)斑塊中也發(fā)現(xiàn)TNF水平增高。在斑塊性銀屑病中，用HUMIRA治療可能減低表皮厚度和炎癥細(xì)胞浸潤。不知道這些藥效學(xué)活性和HUMIRA發(fā)揮其臨床效應(yīng)機(jī)制間的相互關(guān)系。 阿達(dá)木單抗還調(diào)節(jié)TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物學(xué)反響，包括負(fù)責(zé)白細(xì)胞遷移的粘附分子的水平(ELAM-1, VCAM-1，和ICAM-1其IC50為1-2 × 10-10M)。 12.2 藥效學(xué) 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者中，用HUMIRA治療后，觀察到炎癥的急性期反響物水平比基線減低(C-反響蛋白[CRP]和紅細(xì)胞沉降率[ESR])和血清細(xì)胞因子(IL-6)。在克羅恩氏病患者中也觀察到CRP水平減低。HUMIRA給

55、藥后生成組織重建負(fù)責(zé)軟骨破壞的血清基質(zhì)金屬蛋白酶水平(MMP-1和MMP-3)也減低。 12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 健康成年受試者單次皮下給予HUMIRA 40 mg后最大血清濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 分別是4.7 ± 1.6 μg/mL和131 ± 56小時(shí)。三次單次皮下給藥后研究估算的阿達(dá)木單抗絕對生物利用度為64%。單次靜脈給藥后，在劑量0.5至10.0 mg/kgX圍阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)為線性。 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)患者中幾項(xiàng)研究用靜脈劑量X圍0.25至10 mg/kg 測定阿達(dá)木單抗單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)。分布容積(Vss)X圍4.7至6.0 L。阿達(dá)木單抗的

56、全身去除率接近12 mL/hr?？缭窖芯烤鶖?shù)末端半衰期接近2 周，X圍10至20天。來自5例類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中阿達(dá)木單抗?jié)舛萖圍為血清的31至96%。 RA患者每隔周承受40 mg HUMIRA，在無和有甲氨蝶呤(MTX)時(shí)分別觀察到阿達(dá)木單抗平均穩(wěn)態(tài)谷濃度接近5 μg/mL和8至9 μg/mL。在RA患者中單次和屢次給藥后MTX分別減低阿達(dá)木單抗表觀去除率29%和44%。 每隔周和每周皮下給予20，40，和80 mg后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)，平均血清阿達(dá)木單抗谷水平與劑量成接近正比例增加。在長期給藥超過兩年研究中沒有去除率隨時(shí)間變化的證據(jù)。 在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中每隔周用40 mg H

57、UMIRA治療(無和有MTX分別為6至10 μg/mL和8.5至12 μg/mL)與在RA患者中用一樣劑量治療后濃度比擬，時(shí)阿達(dá)木單抗平均穩(wěn)態(tài)谷濃度略微較高。 在強(qiáng)直性脊柱炎患者與RA患者中阿達(dá)木單抗的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 在克羅恩氏病患者中，在第0天負(fù)荷劑量160 mg HUMIRA，接著在第2周80 mg HUMIRA，在2周和4周時(shí)達(dá)到平均血清阿達(dá)木單抗谷水平接近12 μg/mL。在克羅恩氏病患者中每隔周承受維持劑量40 mg HUMIRA后觀察到在24周和56周時(shí)平均穩(wěn)態(tài)谷水平接近7 μg/mL。 在斑塊性銀屑病患者中，每隔周阿達(dá)木單抗 40 mg單藥治療，治療期間平均穩(wěn)

58、態(tài)谷濃度接近5至6 μg/mL。 在RA患者中，群體藥代動(dòng)力學(xué)分析揭示存在抗-阿達(dá)木單抗抗體時(shí)，阿達(dá)木單抗的表觀去除率趨向于較高，而在患者年齡40至>75歲時(shí)，較低去除率隨年齡增加。 在RA患者中承受劑量低于推薦劑量和在RA患者中有高類風(fēng)濕樣因子或CRP濃度也預(yù)測到表觀去除率次要增加。這些增加可能無重要臨床意義。 在校正患者體重后，未觀察到性別-相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差異。健康志愿者和類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者顯示相似的阿達(dá)木單抗藥代動(dòng)力學(xué)。 沒有可供利用的肝或腎受損患者藥代動(dòng)力學(xué)資料。 在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(4至17歲)受試者中，對體重<30 kg受試者每隔周皮下承受20 mg

59、 HUMIRA作為單藥治療或同時(shí)甲氨蝶呤平均穩(wěn)態(tài)血清阿達(dá)木單抗谷濃度分別是6.8 μg/mL和10.9 μg/mL。The對體重≥30 kg受試者每隔周皮下承受40 mg HUMIRA作為單藥治療或同時(shí)甲氨蝶呤平均穩(wěn)態(tài)血清阿達(dá)木單抗谷濃度分別是6.6 μg/mL和8.1 μg/mL。 13 非臨床毒理學(xué)?13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損未曾進(jìn)展HUMIRA長期動(dòng)物研究評價(jià)致癌性潛能或其對生育力的效應(yīng)。在體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)或沙門-大腸桿菌(Ames)試驗(yàn)分別未觀察到HUMIRA 的染色體斷裂或致突變效應(yīng)。 14 臨床研究14.1 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎 在≥18歲患者中評估HUMIRA

60、的療效和安全性?；颊咧辽儆?個(gè)腫脹和9個(gè)壓痛關(guān)節(jié)。HUMIRA被皮下給藥與甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用(12.5至25 mg，研究RA-I，RA-III和RA-V)或作為單藥治療(研究RA-II和RA-V)或與其它疾病修飾抗風(fēng)濕藥(DMARDs)(研究RA-IV)聯(lián)用。 研究RA-I評價(jià)271例患者至少有一種但不多于4種DMARDs和對MTX反響已不充分失敗的治療。每隔周給予劑量20，40或80 mg HUMIRA或安慰劑共24周。 研究RA-II評價(jià)544例患者至少有一種DMARD的失敗治療。給予安慰劑，20或40 mg HUMIRA每隔周或每周單藥治療共26周. 研究RA-II

61、I評價(jià)619例對反響不充分的患者?；颊呙扛糁艹惺馨参縿?，40 mg HUMIRA與另周注射安慰劑，或每周20 mg HUMIRA直至52周。研究RA-III在52周時(shí)有抑制疾病進(jìn)展的另外主要終點(diǎn)(為檢測X射線結(jié)果)。在首個(gè)52周的完成，457例患者納入開放延伸期每隔周40 mg HUMIRA給藥直至5年。 研究RA-IV評估安全性在636例患者或未用過DMARD或被允許保存其預(yù)先存在風(fēng)濕病治療提供該治療穩(wěn)定最少28天?；颊弑浑S機(jī)化至每隔周40 mg HUMIRA或安慰劑共24周。 研究RA-V評價(jià)799例短于3年時(shí)間的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，患者為≥18歲和未用過MTX

62、?；颊弑浑S機(jī)化承受或MTX(至8周優(yōu)化至20 mg/周)，每隔周HUMIRA 40 mg或HUMIRA/MTX聯(lián)用治療共104周。評價(jià)患者征象和癥狀，和關(guān)節(jié)損傷的放射影像學(xué)進(jìn)展。納入本研究中患者中位疾病時(shí)間為5個(gè)月。中位MTX劑量達(dá)到20 mg。 臨床反響 表2中顯示在研究RA-II和III達(dá)到ACR 20, 50和70反響HUMIRA治療患者的百分率。 ? 研究RA-I的結(jié)果與研究RA-III相似；在研究RA-I中每隔周承受HUMIRA 40 mg患者在6個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR 20，50和70 反響率還分別為65%，52%和24%與之比擬安慰劑反響分別為13%，7%和3%(p<0.0

63、1)。 表3中顯示研究RA-II和RA-III中ACR反響標(biāo)準(zhǔn)組分的結(jié)果。ACR反響率和ACR反響所有組分改善維持至104周。在研究RA-III中跨越2年，每隔周(EOW)承受40 mg HUMIRA患者的20%達(dá)到主要臨床反響，被定義為跨越6-個(gè)月期間維持ACR 70反響。RA-III的開放局部中用連續(xù)HUMIRA治療研究直至5年，ACR反響患者維持相似的比例。 圖1中顯示研究RA-III中ACR 20反響的時(shí)間過程。 在研究RA-III中，在24周時(shí)有ACR 20反響的患者在52周時(shí)85%維持反響。研究RA-I和研究RA-II的ACR 20反響時(shí)間過程相似。 圖1. 研究R

64、A-III跨越52周ACR 20反響 在研究RA-IV中，每隔周用HUMIRA治療40 mg加標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)患者53%在24周時(shí)有ACR 20反響與之比擬用安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)護(hù)為35%(p<0.001)。未觀察到與HUMIRA和其它DMARDs聯(lián)用相關(guān)的獨(dú)特不良反響。 在研究RA-V中未用過MTX有最近發(fā)病的類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎患者，在52周時(shí)用HUMIRA治療加MTX聯(lián)用導(dǎo)致比或MTX單藥治療或HUMIRA單藥治療有更大百分率患者達(dá)到ACR反響和在104周時(shí)反響持續(xù)(見表4)。 對研究RA-V在52周時(shí)，在HUMIRA/MTX組ACR反響標(biāo)準(zhǔn)的所有個(gè)體組分改善和改善維持至104周。 放射

65、影像學(xué)反響 在研究RA-III中，放射影像學(xué)評估結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷和表示為總Sharp評分變化(TSS)和其組分，侵蝕評分和關(guān)節(jié)間隙狹窄(JSN)評分在12個(gè)月時(shí)與基線比擬。在基線時(shí)安慰劑和每隔周40 mg組中位TSS是接近55。表5顯示結(jié)果。在52周時(shí)HUMIRA/MTX治療患者比單獨(dú)承受MTX患者顯示較輕放射影像學(xué)進(jìn)展。 研究RA-III的開放延伸中，在2年時(shí)77%的原先用任何劑量HUMIRA治療患者被放射影像學(xué)評價(jià)。用TSS衡量患者維持結(jié)構(gòu)損傷被抑制。54%無結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展如被TSS變化零和較低定義。原先每隔周用40 mg HUMIRA治療患者中有55%在5年時(shí)被放射影像學(xué)評價(jià)。50%患者

66、繼續(xù)有結(jié)構(gòu)損傷抑制，顯示無TSS變化零和較低定義的結(jié)構(gòu)損傷進(jìn)展。 在研究RA-V中，如研究RA-III中評估結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。用TSS變化評估在52周時(shí)與104周時(shí)，HUMIRA/MTX聯(lián)用組與MTX或HUMIRA單藥治療組比擬觀察到侵蝕評分和JSN放射影像進(jìn)展抑制更大(見表6). 機(jī)體功能反響 在研究RA-I至IV中，HUMIRA比安慰劑在健康評估問卷(HAQ-DI)的殘疾指數(shù)從基線至研究完畢顯著更大改善，和用健康調(diào)查短表(SF 36)評估健康結(jié)局比安慰劑顯著更大改善。組分總結(jié)(PCS)和精神組分總結(jié)(MCS)兩者均見改善。 在研究RA-III中，在52周時(shí)對HUMIRA患者HAQ-DI從基線改善均數(shù)(95% CI)為0.60(0.55，0.65)而對安慰劑/MTX患者為0.25(0.17，0.33)(p<0.001)。研究的雙盲局部在52周時(shí)，63%的HUMIRA-治療患者HAQ-DI達(dá)到0.5或更大改善。這些患者的82%維持改善至104周和而相似比例患者維持此反響直至開放治療的260周(5年)。在156周時(shí)(3年)SF-36均數(shù)改善維持直至測量完畢。 在研究R