FDA新藥注冊流程（NDA）

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一文講透FDA新藥注冊流程（NDA） 新藥研發(fā)一直是生物醫(yī)藥領域最令人興奮的行業(yè)。根據(jù)最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國每個被批準上市的新藥的平均研發(fā)成本是20億美元，平均周期超過10年。每個成功上市的新藥背后，都凝聚著眾多科學家、投資人和企業(yè)的心血、汗水和投入。新藥研發(fā)的成功率其實非常低，有很多無法預測的風險。比如：現(xiàn)在最熱門的腫瘤藥，從概念到最后成功上市，成功率只有區(qū)區(qū)的5%，可謂“百里挑一”。為了保證市場的健康成長，同時鼓勵創(chuàng)新和研發(fā)，美國的藥品及食品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)制定了一系列非常完善的措施和管理手段。 在美國，一個普通的新化合物從最初的發(fā)現(xiàn)到申請上市，大約需要經(jīng)過15年的時間，其中FDA用于審評的時間大約為6～10個月。 美國新藥審評是在FDCA（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案）中規(guī)定的。盡管FDCA被許多人看來在這類法律中是最復雜的一個，但此法案有關(guān)新藥審評最重要的條款卻相當簡單。首先，F(xiàn)DCA規(guī)定：用于診斷、治愈、緩解、預防人和其它動物疾病的物品；用于影響人或其它動物身體的結(jié)構(gòu)或功能的物品（食品除外）為藥品。FDCA還規(guī)定，任何新藥在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及經(jīng)過審批。 新藥申請條件 符合以下情況均可向FDA提出NDA申請： 1. 新分子實體 (NME)?? 2. 新化學實體（NCE）?? 3. 原批準藥品相同化學成分的新鹽基、新酯基? 4. 原批準藥品的新配方組成 5. 原批準藥品的新適應癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用） 6. 新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）? 7. 兩種以上原批準藥品的新組合 ? 新藥注冊途徑 505（b）——《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章，即505法案。 505法案包括NDA的3種申請： 第一種：505b1：申報者進行所有藥學研究。（Completely new） 第二種：505b2：同樣也是申報者進行所有藥學研究，但不同的是部分信息不實由申報者自己完成（by），或者這些研究不是為了申報者而完成的（for）；以及申報者沒有引用的權(quán)利。（Hybrid new， Some studyyou can bridge） 第三種：505j：欲申報制劑在API，劑型，給藥途徑，標簽，質(zhì)量，檢驗，適應癥上都和已有品種一樣。（Generic， ANDA） 505j是ANDA的申請途徑，本文中就不做詳談。 新藥申請程序 美國每年上市許多新藥，雖品種不同，F(xiàn)DA對它們的評審要求也各不相同，但評審框架還是一致的，大體可分為以下幾步： 1、臨床前研究 新藥安全、有效性的研究最終將在人體上進行，但在FDA允許試驗藥物試用于人體之前，必須證明該藥的研究對人體是安全的。如果藥品申辦者不能從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)、本國及他國的使用等數(shù)據(jù)證明該藥是安全的，那么就必須要進行臨床前研究。在這階段，F(xiàn)DA一般規(guī)定（最低限度）藥品申辦者必須：（1）做該藥的藥理研究；（2）在至少二種動物身上進行急毒試驗；（3）按照該藥預想的用途進行為期二個星期至三個月的短期研究。 需要指出的是，一旦臨床前研究結(jié)束，動物試驗并沒有結(jié)束隨之完成，許多時間更長、更專項的研究如慢性、抗癌試驗將在整個新藥申請過程中進行。 臨床前研究用來評估: · 藥品的藥理學現(xiàn)象和作用機理(MOA) · 藥物毒性特征和毒性靶器官 · 藥物吸收、分布、代謝和排泄(ADME) 2、提出新藥臨床試驗申請（IND） 當藥品申辦者認為它已具有足夠的數(shù)據(jù)證明該藥是安全時，就可準備向FDA提交新藥臨床研究申請（IND）。本質(zhì)上IND只是一個建議，通過這個建議，藥品申辦者獲得FDA的許可，開始在人身上進行試驗。 在臨床研究申請中，藥品申辦者必須提交至少以下兩個領域的材料：首先，它必須向FDA公布所有臨床前研究的結(jié)果，提供該藥組成的信息，以及生產(chǎn)該藥的生產(chǎn)、質(zhì)控程序。其次，它還必須提供臨床研究的計劃書。在計劃書中詳細敘述了藥品申辦者希望的臨床研究以證明該藥用于人體的安全性、有效性，還有和臨床研究有關(guān)的一些其它材料包括研究者（臨床醫(yī)生）的資格也必須包括在內(nèi)。 按照現(xiàn)行規(guī)定，F(xiàn)DA有30天的時間來決定是否允許該藥進行人體試驗，同時FDA還將評價臨床計劃書。臨床研究計劃要保證臨床受試者不應受到不必要的危險以及有希望證明該藥用于人體是安全、有效的。 如果在提交IND以后30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒有同藥品申辦者聯(lián)系，那么臨床試驗就可以開始。然而，藥品申辦者在開始臨床研究之前最好還是同F(xiàn)DA取得聯(lián)系。 一旦FDA作出決定臨床研究不應開始，它應在30天內(nèi)發(fā)出，推遲臨床試驗直到相關(guān)問題得到解決。一般來說，F(xiàn)DA發(fā)出“臨床試驗暫?！蓖ㄖ?，主要是以下幾個原因： （1）臨床前研究未能證明該藥用于人體會是安全的； （2）臨床前研究未符合GLP及一些其它標準； （3）所建議的臨床研究計劃書不完整、臨床研究不安全。 如果申請人在申請IND后的兩年內(nèi)都沒有按計劃進行臨床研究，或該IND的臨床試驗被中止叫停超過一年，F(xiàn)DA便會將此 IND列為“失活狀態(tài)”（Inactive Status）。一旦IND被置于“失活狀態(tài)”，所有臨床研究者都必須被通知到，并按照21CFR 312.30的要求將臨床研究用藥品退還給申請人或立即銷毀。 IND分為以下兩個類別： ①商業(yè)性IND（Commercial IND） 商業(yè)性IND是指為申請新藥上市目的而申請開展的全新臨床試驗。IND的申請人通常與企業(yè)進行合作。商業(yè)性IND里面有一種情況叫作“探索性IND”（Exploratory IND）或“篩查性IND”（Screening IND），作為遞交的第一個申報文件以支持對新藥開展最早的1期臨床研究。 ②非商業(yè)性IND（Non-Commercial IND） 非商業(yè)性IND是由醫(yī)生自行開展的研究，該研究旨在研究藥品對特定人群的療效或為無藥可治的患者提供未經(jīng)批準的藥物治療。非商業(yè)性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。 IND申報文件包主要包括9部分的內(nèi)容： ① 首頁函、FDA 1571表； ② 目錄； ③ 引言和總體研究計劃； ④ 研究員手冊； ⑤ 臨床研究方案； ⑥ 化學、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息； ⑦ 藥理和毒理信息； ⑧ 已有人體臨床經(jīng)驗； ⑨ 額外信息。 在IND申報文件包中，還需提交相關(guān)原始完整研究報告，如：毒理研究報告等。 3、臨床試驗 如果FDA批準IND申請，臨床試驗（由人類受試者參與的研究）可以開始。 1期臨床：嚴格控制藥物在少量的健康志愿者身上進行，大約有20—80例。這階段的試驗主要是獲得藥物的基本的安全性數(shù)據(jù)、以及藥理信息。受試者一般為健康志愿者。 2期臨床：試驗藥物在一小部分受試者身上進行，大約為100到200例。這些病人是患有該藥物預設所治的疾病。這個階段進一步提供了該藥的安全性數(shù)據(jù)，用于建議用途的第一個適應癥使用該試驗藥的有效性。如果藥品申辦者能夠從該藥的使用、或之前的臨床研究得出結(jié)果該藥用于臨床是安全的話，一期臨床甚至某些情況下的二期臨床可以省去。 3期臨床：參與受試者有數(shù)百人到數(shù)千人，重點考察藥物的安全性和有效性。試驗藥物在較多的受試者之間進行，這些受試者患有該藥物預設所治、診斷、預防等的疾病。在開始本階段研究之前，藥品申辦者必須向FDA提交從一、二期臨床試驗中的數(shù)據(jù)以表明該藥是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/風險比。 End of Phase IIA meeting（EOP2A） 在II期臨床試驗完成以后，F(xiàn)DA強烈建議申請人在開始III期關(guān)鍵性臨床試驗之前，提出EOP2會議。 EOP2A會議發(fā)生在臨床試驗獲得在擬定適應癥中的劑量反應關(guān)系后，包括劑量范圍對安全性、生物標志物和概念性驗證的影響；通常發(fā)生在I期臨床試驗完成和第一批患者暴露-反應試驗之后和IIb期（如患者劑量范圍試驗）和III期臨床有效性安全性試驗之前 EOP2A有助于幫助申請人找到最佳劑量，節(jié)約成本，將后期臨床試驗的成功率最大化。 為了能夠充分利用EOP2會議與FDA進行溝通，在會議開始一個月之前，申請人應向FDA提交一個會議文件包： 1.會議請求& 會議信息(60天): Y or N 2.日期、時間和參會者 3.總結(jié)所有更新的數(shù)據(jù) (臨床，CMC，藥理/毒理等) 4.提出 Phase III 開發(fā)計劃 5.提出可能使用的藥物標簽 6.問答 4、新藥申請 (NDA) 臨床試驗結(jié)束之后，藥物申請者可提交一份 NDA，申請批準這款藥物在美國銷售。FDA根據(jù)藥品的治療特性，在審查程序上分為“標準審查（Standard Review，SR）”和“優(yōu)先審查（Priority Review，PR）”兩類。對“能夠在治療、診斷或疾病預防上比已上市藥品有顯著改進的新藥”，F(xiàn)DA 對非常重要的 NDAs 在 6個月內(nèi)進行審評，新藥的標準審評時間是 10 個月。FDA根據(jù)《政策和程序手冊》（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）相關(guān)規(guī)定可采取“優(yōu)先審查”（Priority Review），評審時間由標準審查的10個月縮短為6個月。 NDA評審是最嚴格、耗時的過程，而且只有很小比例的試驗藥最終能允許進入了市場。 此外，F(xiàn)DA還通過快速通道（FastTrack）來鼓勵藥物創(chuàng)新和加快審查用于治療嚴重或威脅生命疾病或尚未滿足臨床治療需求的新藥，例如艾滋病、阿爾茲海默病、心衰、腫瘤、癲癇、抑郁癥和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的藥品，F(xiàn)DA必須在60天內(nèi)做出決策。 新藥上市后的監(jiān)測 藥物被批準之后，藥品的標簽可能進行變更，內(nèi)容包括藥物副作用的新信息。藥物申請者需要提交安全性變更，醫(yī)生或患者也可以向 FDA報告有關(guān)藥物的嚴重不良事件。引起更嚴重、超出預期副作用的藥物在必要的情況下要從市場撤市。 NDA申請費用——PDUFA PDUFA即《處方藥申報者付費法案》，ＦＤＡ依據(jù)該法案向制藥商/申報者收取一定的審查費用。 PDUFA費用主要包括三部分：1、申請費 2、生產(chǎn)設施費 3、產(chǎn)品費 法案同時也規(guī)定，PDUFA費用只針對新藥申請階段（NDA）收取有關(guān)費用，而對于臨床前研究（Pre-IND）申報資料的審評，是不收取有關(guān)費用的。 費用的免除、削減和退還 PDUFA條款中也指出，當免除費用的決定有助于公眾健康和安全、費用收取會給藥品創(chuàng)新帶來障礙、或者所收費用超過審查成本時，F(xiàn)DA 可做出免除、削減或退還收費的決定。 — END —