肝性腦病的發(fā)病機制及診治PPT課件

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肝性腦病的發(fā)病機制及診治,,,,,主要內容,定義,病因,分類（型）,發(fā)病機制,診斷,治療,2,概念,高血壓腦病肺性腦病,胰性腦病韋尼克腦病缺血性腦病肝性腦病等,腦病 (Encephalopathy),Encephalopathy is defined as apathological noninflammatorybrain disease resulting from,heterogeneous pathological effects,which involve various neurologicaland/or psychic symptoms. In itself,this term says nothing about theetiopathogenesis, nor about therespective regions of the brainaffected.,3,,,,,肝性腦病,(Hepatic encephalopathy，HE),?,4,嚴重肝病，或門體分流引起的、以代謝紊亂為基礎、中樞神經系統(tǒng)功能失調的神經精神綜合癥。主要臨床表現(xiàn)為精神行為失常、和意識障礙、昏迷核心---內、外源性毒物集聚→干擾腦神經功能隱性/輕微肝性腦病: 電生理可測出又稱肝昏迷（Hepatic coma）,,,,,病,因,肝硬化（病毒性、酒精性）； (中國Child-Pugh grade A級肝硬化40%并發(fā)亞臨床肝性腦病)暴發(fā)性肝功能衰竭（病毒性、藥物性）； (發(fā)達國家年發(fā)病率1-6/百萬人口)門體分流術原發(fā)性肝癌嚴重膽道感染妊娠期急性脂肪肝,World J.Gastroenterol. 2004; 10: 2397–401Lancet 2010; 376: 190–201,5,,,,,HE分型,? A型(急性肝衰)：急性肝功能衰竭相關的HE，常于起病2周內出現(xiàn)腦病癥狀。,亞急性肝功能衰竭時，HE出現(xiàn)于2-12周，可有誘因。,B型(門體旁路)：門-體旁路性HE，患者存在明顯的門-體分流，但無肝臟本身的疾病，肝組織學正常。臨床表現(xiàn)和肝硬化伴HE者相似。這種門-體分流可以是自發(fā)的或由于外科或介入手術造成。,? C型：慢性肝病、肝硬化基礎上發(fā)生的HE，常常伴門脈高壓和(或)門-體分流，是HE中最為常見的類型。其中肝功能衰竭是腦病發(fā)生的主要因素，而門-體分流居于次要地位。根據(jù)HE臨床癥狀的輕重又可將C型HE分為輕微HE（MHE）及有臨床癥狀的HE（SHE）。,6,,,,,C型HE,7,,,,,臨床分期,9,,,,,發(fā)病機制,? HE發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，目前已提出多種學說。,? 發(fā)病基礎是急性、慢性肝功能衰竭和(或)門-體分流，致腸道吸收的毒性物質不能由(或不經過)肝臟解毒、清除，直接進人體循環(huán)，透過血腦屏障到達腦組織而引起中樞神經系統(tǒng)功能紊亂，是多種因素綜合作用的結果。,? 高血氨是公認的最關鍵因素之一；,? 假性神經遞質學說；,GABA受體復合物（γ-氨基丁酸/苯二氮卓）的作用、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比例失衡、腦細胞水腫、星形細胞功能失調、硫醇、短鏈脂肪酸毒性、錳沉積等也參與其發(fā)生。,10,,,,,發(fā)病機制-血氨,H?ussinger D. und Gerok W. in: Hepatologie (Hrsg. Gerok W. und Blum H.E.), S. 847,1995.,Normal state正常狀態(tài),Urea Glutamine,Urea Glutamine,Urea尿素 Glutamine谷氨酰胺,NH +4,Hemodynamic causes血液動力學誘因NH +4,Metabolic causes代謝誘因NH +4,11,,,,,氨與HE臨床分期的關系,12,氨對中樞神經系統(tǒng)的毒性作用1、氨↑→丙酮酸脫羧酶活性↓ → 乙酰CoA↓ →干擾三羧酸循環(huán)，影響腦能量代謝；2、NH3＋α－酮戊二酸→谷氨酸→谷氨酰胺 ：消耗大量α－酮戊二酸，干擾三羧酸循環(huán)；3、谷氨酸→谷氨酰胺→消耗ATP；4、氨↑→刺激細胞膜ATP酶↑→ ATP↓,5、氨→磷酸果糖激酶↑,葡萄糖,進入腦組織↓,丙酮酸和乳酸13,7%,25%,10%,25%,10%,23%,高氨血癥的常見誘因? 消化道出血（23%:積血，低血容量-氮質血癥，肝臟缺血）? 氮質血癥(10%),? 鎮(zhèn)靜、麻醉→大腦缺氧受抑制? 低鉀性堿中毒,? 高蛋白飲食(25%)→產氨↑,? 感染(10%)→組織分解↑→氨生成↑? 便秘→使氨等有毒物資與腸粘,膜接觸↑→吸收↑? 低血糖→腦能量供應不足，氨毒性↑14,Glutamate,突 觸 前 神 經 元,Astrocyte+谷氨酸(興奮性神經遞質)谷氨酰胺合成酶Glutamine 肌醇 谷氨酰胺,NH3,BLOOD VESSEL星形細胞,H2O肝硬化失代償,星形膠質細胞功能異常學說氨與星形膠質細胞,牛磺酸15,細胞腫脹,,,,,炎癥因子與星形膠質細胞,炎癥或損傷→星形膠質細胞釋放細胞因子,血TNF刺激膠質細胞分泌IL-1、IL-6TNF影響血腦屏障,IL-1β影響血腦屏障膠質側完整性TNF、IL-6增加腦內皮細胞滲透性TNF促進血氨向星形膠質細胞彌散,16,,,,,氧化應激與星形膠質細胞,谷氨酰胺由胞質進入線粒體→線粒體內氨↑→通過鈣依賴通路使活性氧基團、活性氮基團↑,活性氧→星形膠質細胞水腫,活性氧、活性氮→細胞內蛋白酪氨酸殘基硝化→星形膠質細胞轉運、血腦屏障↓→星形膠質細胞水腫、腦水腫,17,入腦β-羥化酶 肝臟清除,酪氨酸,左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素 （真神經遞質）,食物中芳香族氨基酸 (酪氨酸，苯丙氨酸),與腎上腺素能受體競爭性結合競爭性地抑制腎上腺素能神經傳遞,腦功能紊亂,興 奮 性 神 經 遞 質,腸道細菌脫羧酶酪胺，苯乙胺單胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺 （假神經遞質）,發(fā)病機制-假性神經遞質,19,發(fā)病機制-硫醇和SCFA協(xié)同毒性作用,蛋氨酸甲基硫醇,腸腔細菌,短鏈脂肪酸（SCFA）,肝硬化時，二者血濃度↑，并引起肝臭,氨,引起實驗性HE二甲基亞砜硫醇是細菌分解含硫氨基酸時產生硫醇是肝臭的主要原因,硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增強氨的毒性作用,20,,,,,中短鏈脂肪酸,由腸內微生物分解脂肪酸而形成,可直接在肝細胞內形成,抑制Na+/K+-ATPase酶活抑制肝臟內尿素合成,有證據(jù)表明能增加腦對色氨酸的重吸收，而對遞質的代謝起作用,21,,,,,發(fā)病機制-錳及其他,錳,? 肝臟排泄錳↓→血腦錳↑→影響其它神經遞質的功能和多巴胺功能。? 神經毒素錳最先沉積于基底神經節(jié)→誘導基底神經節(jié)內星形膠質,細胞向Alzheimer typeⅡ型星形細胞轉化,? 促進神經類固醇合成,? Parkinsonian樣癥狀（撲翼樣震顫）,5-羥色胺（5-HT）,肝硬化時腦內5－羥色胺↓→喚醒功能↓,內源性阿片系統(tǒng),HE時血中β-內啡肽↑ →影響神志狀態(tài),23,,,,,肝性腦病-診斷,?肝性腦病是神經學、心理學綜合征，它是肝病的嚴重并發(fā)癥,?肝性腦病診斷的前提是要有肝病病史，以及排除其他神經障礙；,?肝性腦病是由代謝紊亂引起的---水腫（急性）/萎縮（慢性）缺乏定位體征，無后遺癥，具有可逆性，反復性發(fā)作。,24,診斷要點： 1．嚴重肝病和/或門體分流 2．中樞神經系統(tǒng)功能失調的表現(xiàn) 3．誘因 4．明顯肝功能損害或血氨增高 5. 參考依據(jù)：腦電圖、智能測試隱性/輕微肝性腦病的診斷：1+5,診斷-臨床表現(xiàn)（一）? Behavior 行為? Accentuation of personality, change in personality,人格改變 ? Euphoria/depression 欣快 ? Irritability 易怒? Lack of inhibition 缺乏自制 ? Conspicuous change in personality 人格明顯改變 ? Anxiety/apathy 焦慮、冷漠? Bizarre behavior 行為失常 ? Paranoia 偏執(zhí) ? Rage 發(fā)怒,mild輕微moderate中度severe重度,25,診斷-臨床表現(xiàn)（二）? Intellect 智力? Impaired concentration 注意力不集中,? Attention span ? Slower reactions 反應緩慢? Lack of sense of time 時間感缺失 ? Impaired ability to perform mathematicalcalculations 數(shù)學計算能力下降 ? Memory problems 記憶力受損? Inability to perform mathematical calculations 無法進行數(shù)學計算,mildmoderatesevere,26,,,,,心理測試程序—Psychometric test programmes,? 推薦使用數(shù)字連接試驗A (number connection test A，NCT-A)、數(shù)字連接試驗B(number connection test B，NCT-B)、軌跡描繪試驗(line-tracing test，LTT)、構建能力測試(brief,visuospatial memory test revised, BVMT-R)、畫鐘試驗(clockdrawing test，CDT)、數(shù)字符號試驗(digit-symbol test，DST)、系列打點試驗(serial dotting test)等。,? 這些檢測方法與受教育程度的相關性小，操作非常簡單方便，可,操作性好，容易評價，費用低。,32,,,,,H.O.Conn, 1977),數(shù)字連接試驗（A、B）Number-connection test (NCT; partA) and numberletter-connection test(NLCT; part B) (R.M. Reitan, 1955;,33,,,,,軌跡描繪及構建試驗,Star-construction test (E.A. Davidson et al.,1956),Line-tracing test (LTT)using a difficult path, 5mm in width34,診斷-臨床表現(xiàn)（三）,? Fine-motor impairment,? Fine tremor 高頻微顫 ? Changes in handwriting 書寫變化? Asterixis 撲翼性震顫 ? Slurred speech 言語不清 ? Hyporeflexia 反射減弱 ? Rigor 僵直 ? Ataxia 運動失調? Hyperreflexia 反射亢進 ? Nystagmus 眼球震顫 ? Spastic symptoms 痙攣? Dilated pupils 瞳孔散大 ? Opisthotonos 角弓反張,神經肌接頭障礙,輕微中度嚴重昏迷,27,診斷-臨床表現(xiàn)（四）? State of consciousness 意識狀態(tài),? Sleep disturbances睡眠障礙? Slowing 遲緩? Lethargy 昏睡? Disorientation 定向力障礙? Somnolence 嗜睡? Confusion 混亂? Stupor 無感覺,輕微中度嚴重,28,,,,,診斷-實驗室檢查,? Liver function tests 肝功能檢查? Transaminases (ALT, AST) 轉氨酶,? Cholestasis parameters (AP, ?-GT) 膽汁淤積參數(shù),? Bilirubin 膽紅素,? Total protein with electrophoresis/albumin 總蛋白、白蛋白? Quick’s value 血凝時間,? Blood glucose 血糖,? Electrolytes (with calcium, phosphate) 電解質（鈣、磷酸鹽）? Creatinine, urea 肌酐、尿素,29,,,,,診斷-實驗室檢查,Drug screening (urine and blood) 藥物篩選（尿和血）Alcohol levels 乙醇水平,Blood gas analysis 血氣分析,Fasting ammonia concentration 禁食氨濃度,Cultures (blood, urine, sputum, feces) 培養(yǎng)（血、尿、唾液、糞便）Hepatitis and HIV 肝炎和艾滋病病毒,Ascites (cells and culture) 腹水（細胞培養(yǎng)）C-reactive protein C-反應蛋白,Erythrocyte sedimentation rate 紅細胞沉降率,30,,,,,肝性腦病-分類-急慢性區(qū)分,(腦壓，腦水腫),(治療反應),(激動，癲癇),(誘發(fā)因素)(短期預后),8,,,,,HE的治療—原則,? HE是多種因素綜合作用引起的復雜代謝紊亂，應從,多個環(huán)節(jié)采取綜合性的措施進行治療。并根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴重程度設計不同的治療,方案。早期識別、及時治療是改善HE預后的關鍵，因此在確定MHE存在時就要積極治療。,35,治療措施：,（一）消除誘因:電解質平衡、防治出血、感染、便秘、藥物 （二）減少腸內毒物生成與吸收1．飲食調節(jié)：2．灌腸或導瀉：清除腸內積食積血。 66.7%乳果糖500ml.弱酸性溶液保留灌腸H＋＋NH3（毒性/彌散入血） NH＋4（無毒/隨糞排出）3．抑制細菌生長：新霉素1.0 tid甲硝唑 0.2 qid4. 微生態(tài)制劑：復合乳酸菌,,治療措施：,（三）促進毒物代謝1. 降氨：1）鳥氨酸門冬氨酸（雅博司，每日靜滴20g）：鳥氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲酰轉移酶活性，其本身也是鳥氨酸循環(huán)的重要基質，促進尿素合成；門冬氨酸可促進谷氨酰胺合成酶的活性，促進腦、肝、腎利用和消耗以合成谷氨酸人谷氨酰胺而降低血氨。2）鳥氨酸-α-酮戊二酸 療效不如鳥氨酸門冬酸3）其他：28.75%谷氨酸鈉、鉀 20-40ml 靜滴 精氨酸: 10-20g, 靜滴 苯丙酸鈉：結合谷氨烯胺?馬尿酸（5g,Tid）2. 支鏈氨基酸3. GABA/BZ復合受體拮抗：氟馬西尼1-2g,iv,（四）對癥施治,1．重癥監(jiān)護、保持呼吸道通暢 2．保護腦細胞功能 3．防治腦水腫 4．防治出血 5．透析 6. 人工肝 / 肝移植,,,,,,53,