肝性腦病的發(fā)病機(jī)制及診治PPT課件

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肝性腦病的發(fā)病機(jī)制及診治,,,,,主要內(nèi)容,定義,病因,分類（型）,發(fā)病機(jī)制,診斷,治療,2,概念,高血壓腦病肺性腦病,胰性腦病韋尼克腦病缺血性腦病肝性腦病等,腦病 (Encephalopathy),Encephalopathy is defined as apathological noninflammatorybrain disease resulting from,heterogeneous pathological effects,which involve various neurologicaland/or psychic symptoms. In itself,this term says nothing about theetiopathogenesis, nor about therespective regions of the brainaffected.,3,,,,,肝性腦病,(Hepatic encephalopathy，HE),?,4,嚴(yán)重肝病，或門體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的神經(jīng)精神綜合癥。主要臨床表現(xiàn)為精神行為失常、和意識障礙、昏迷核心---內(nèi)、外源性毒物集聚→干擾腦神經(jīng)功能隱性/輕微肝性腦病: 電生理可測出又稱肝昏迷（Hepatic coma）,,,,,病,因,肝硬化（病毒性、酒精性）； (中國Child-Pugh grade A級肝硬化40%并發(fā)亞臨床肝性腦病)暴發(fā)性肝功能衰竭（病毒性、藥物性）； (發(fā)達(dá)國家年發(fā)病率1-6/百萬人口)門體分流術(shù)原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染妊娠期急性脂肪肝,World J.Gastroenterol. 2004; 10: 2397–401Lancet 2010; 376: 190–201,5,,,,,HE分型,? A型(急性肝衰)：急性肝功能衰竭相關(guān)的HE，常于起病2周內(nèi)出現(xiàn)腦病癥狀。,亞急性肝功能衰竭時，HE出現(xiàn)于2-12周，可有誘因。,B型(門體旁路)：門-體旁路性HE，患者存在明顯的門-體分流，但無肝臟本身的疾病，肝組織學(xué)正常。臨床表現(xiàn)和肝硬化伴HE者相似。這種門-體分流可以是自發(fā)的或由于外科或介入手術(shù)造成。,? C型：慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE，常常伴門脈高壓和(或)門-體分流，是HE中最為常見的類型。其中肝功能衰竭是腦病發(fā)生的主要因素，而門-體分流居于次要地位。根據(jù)HE臨床癥狀的輕重又可將C型HE分為輕微HE（MHE）及有臨床癥狀的HE（SHE）。,6,,,,,C型HE,7,,,,,臨床分期,9,,,,,發(fā)病機(jī)制,? HE發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，目前已提出多種學(xué)說。,? 發(fā)病基礎(chǔ)是急性、慢性肝功能衰竭和(或)門-體分流，致腸道吸收的毒性物質(zhì)不能由(或不經(jīng)過)肝臟解毒、清除，直接進(jìn)人體循環(huán)，透過血腦屏障到達(dá)腦組織而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，是多種因素綜合作用的結(jié)果。,? 高血氨是公認(rèn)的最關(guān)鍵因素之一；,? 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說；,GABA受體復(fù)合物（γ-氨基丁酸/苯二氮卓）的作用、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比例失衡、腦細(xì)胞水腫、星形細(xì)胞功能失調(diào)、硫醇、短鏈脂肪酸毒性、錳沉積等也參與其發(fā)生。,10,,,,,發(fā)病機(jī)制-血氨,H?ussinger D. und Gerok W. in: Hepatologie (Hrsg. Gerok W. und Blum H.E.), S. 847,1995.,Normal state正常狀態(tài),Urea Glutamine,Urea Glutamine,Urea尿素 Glutamine谷氨酰胺,NH +4,Hemodynamic causes血液動力學(xué)誘因NH +4,Metabolic causes代謝誘因NH +4,11,,,,,氨與HE臨床分期的關(guān)系,12,氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用1、氨↑→丙酮酸脫羧酶活性↓ → 乙酰CoA↓ →干擾三羧酸循環(huán)，影響腦能量代謝；2、NH3＋α－酮戊二酸→谷氨酸→谷氨酰胺 ：消耗大量α－酮戊二酸，干擾三羧酸循環(huán)；3、谷氨酸→谷氨酰胺→消耗ATP；4、氨↑→刺激細(xì)胞膜ATP酶↑→ ATP↓,5、氨→磷酸果糖激酶↑,葡萄糖,進(jìn)入腦組織↓,丙酮酸和乳酸13,7%,25%,10%,25%,10%,23%,高氨血癥的常見誘因? 消化道出血（23%:積血，低血容量-氮質(zhì)血癥，肝臟缺血）? 氮質(zhì)血癥(10%),? 鎮(zhèn)靜、麻醉→大腦缺氧受抑制? 低鉀性堿中毒,? 高蛋白飲食(25%)→產(chǎn)氨↑,? 感染(10%)→組織分解↑→氨生成↑? 便秘→使氨等有毒物資與腸粘,膜接觸↑→吸收↑? 低血糖→腦能量供應(yīng)不足，氨毒性↑14,Glutamate,突 觸 前 神 經(jīng) 元,Astrocyte+谷氨酸(興奮性神經(jīng)遞質(zhì))谷氨酰胺合成酶Glutamine 肌醇 谷氨酰胺,NH3,BLOOD VESSEL星形細(xì)胞,H2O肝硬化失代償,星形膠質(zhì)細(xì)胞功能異常學(xué)說氨與星形膠質(zhì)細(xì)胞,牛磺酸15,細(xì)胞腫脹,,,,,炎癥因子與星形膠質(zhì)細(xì)胞,炎癥或損傷→星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子,血TNF刺激膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-1、IL-6TNF影響血腦屏障,IL-1β影響血腦屏障膠質(zhì)側(cè)完整性TNF、IL-6增加腦內(nèi)皮細(xì)胞滲透性TNF促進(jìn)血氨向星形膠質(zhì)細(xì)胞彌散,16,,,,,氧化應(yīng)激與星形膠質(zhì)細(xì)胞,谷氨酰胺由胞質(zhì)進(jìn)入線粒體→線粒體內(nèi)氨↑→通過鈣依賴通路使活性氧基團(tuán)、活性氮基團(tuán)↑,活性氧→星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫,活性氧、活性氮→細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸殘基硝化→星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、血腦屏障↓→星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫、腦水腫,17,入腦β-羥化酶 肝臟清除,酪氨酸,左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素 （真神經(jīng)遞質(zhì)）,食物中芳香族氨基酸 (酪氨酸，苯丙氨酸),與腎上腺素能受體競爭性結(jié)合競爭性地抑制腎上腺素能神經(jīng)傳遞,腦功能紊亂,興 奮 性 神 經(jīng) 遞 質(zhì),腸道細(xì)菌脫羧酶酪胺，苯乙胺單胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺 （假神經(jīng)遞質(zhì)）,發(fā)病機(jī)制-假性神經(jīng)遞質(zhì),19,發(fā)病機(jī)制-硫醇和SCFA協(xié)同毒性作用,蛋氨酸甲基硫醇,腸腔細(xì)菌,短鏈脂肪酸（SCFA）,肝硬化時，二者血濃度↑，并引起肝臭,氨,引起實(shí)驗(yàn)性HE二甲基亞砜硫醇是細(xì)菌分解含硫氨基酸時產(chǎn)生硫醇是肝臭的主要原因,硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增強(qiáng)氨的毒性作用,20,,,,,中短鏈脂肪酸,由腸內(nèi)微生物分解脂肪酸而形成,可直接在肝細(xì)胞內(nèi)形成,抑制Na+/K+-ATPase酶活抑制肝臟內(nèi)尿素合成,有證據(jù)表明能增加腦對色氨酸的重吸收，而對遞質(zhì)的代謝起作用,21,,,,,發(fā)病機(jī)制-錳及其他,錳,? 肝臟排泄錳↓→血腦錳↑→影響其它神經(jīng)遞質(zhì)的功能和多巴胺功能。? 神經(jīng)毒素錳最先沉積于基底神經(jīng)節(jié)→誘導(dǎo)基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)星形膠質(zhì),細(xì)胞向Alzheimer typeⅡ型星形細(xì)胞轉(zhuǎn)化,? 促進(jìn)神經(jīng)類固醇合成,? Parkinsonian樣癥狀（撲翼樣震顫）,5-羥色胺（5-HT）,肝硬化時腦內(nèi)5－羥色胺↓→喚醒功能↓,內(nèi)源性阿片系統(tǒng),HE時血中β-內(nèi)啡肽↑ →影響神志狀態(tài),23,,,,,肝性腦病-診斷,?肝性腦病是神經(jīng)學(xué)、心理學(xué)綜合征，它是肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥,?肝性腦病診斷的前提是要有肝病病史，以及排除其他神經(jīng)障礙；,?肝性腦病是由代謝紊亂引起的---水腫（急性）/萎縮（慢性）缺乏定位體征，無后遺癥，具有可逆性，反復(fù)性發(fā)作。,24,診斷要點(diǎn)： 1．嚴(yán)重肝病和/或門體分流 2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的表現(xiàn) 3．誘因 4．明顯肝功能損害或血氨增高 5. 參考依據(jù)：腦電圖、智能測試隱性/輕微肝性腦病的診斷：1+5,診斷-臨床表現(xiàn)（一）? Behavior 行為? Accentuation of personality, change in personality,人格改變 ? Euphoria/depression 欣快 ? Irritability 易怒? Lack of inhibition 缺乏自制 ? Conspicuous change in personality 人格明顯改變 ? Anxiety/apathy 焦慮、冷漠? Bizarre behavior 行為失常 ? Paranoia 偏執(zhí) ? Rage 發(fā)怒,mild輕微moderate中度severe重度,25,診斷-臨床表現(xiàn)（二）? Intellect 智力? Impaired concentration 注意力不集中,? Attention span ? Slower reactions 反應(yīng)緩慢? Lack of sense of time 時間感缺失 ? Impaired ability to perform mathematicalcalculations 數(shù)學(xué)計(jì)算能力下降 ? Memory problems 記憶力受損? Inability to perform mathematical calculations 無法進(jìn)行數(shù)學(xué)計(jì)算,mildmoderatesevere,26,,,,,心理測試程序—Psychometric test programmes,? 推薦使用數(shù)字連接試驗(yàn)A (number connection test A，NCT-A)、數(shù)字連接試驗(yàn)B(number connection test B，NCT-B)、軌跡描繪試驗(yàn)(line-tracing test，LTT)、構(gòu)建能力測試(brief,visuospatial memory test revised, BVMT-R)、畫鐘試驗(yàn)(clockdrawing test，CDT)、數(shù)字符號試驗(yàn)(digit-symbol test，DST)、系列打點(diǎn)試驗(yàn)(serial dotting test)等。,? 這些檢測方法與受教育程度的相關(guān)性小，操作非常簡單方便，可,操作性好，容易評價，費(fèi)用低。,32,,,,,H.O.Conn, 1977),數(shù)字連接試驗(yàn)（A、B）Number-connection test (NCT; partA) and numberletter-connection test(NLCT; part B) (R.M. Reitan, 1955;,33,,,,,軌跡描繪及構(gòu)建試驗(yàn),Star-construction test (E.A. Davidson et al.,1956),Line-tracing test (LTT)using a difficult path, 5mm in width34,診斷-臨床表現(xiàn)（三）,? Fine-motor impairment,? Fine tremor 高頻微顫 ? Changes in handwriting 書寫變化? Asterixis 撲翼性震顫 ? Slurred speech 言語不清 ? Hyporeflexia 反射減弱 ? Rigor 僵直 ? Ataxia 運(yùn)動失調(diào)? Hyperreflexia 反射亢進(jìn) ? Nystagmus 眼球震顫 ? Spastic symptoms 痙攣? Dilated pupils 瞳孔散大 ? Opisthotonos 角弓反張,神經(jīng)肌接頭障礙,輕微中度嚴(yán)重昏迷,27,診斷-臨床表現(xiàn)（四）? State of consciousness 意識狀態(tài),? Sleep disturbances睡眠障礙? Slowing 遲緩? Lethargy 昏睡? Disorientation 定向力障礙? Somnolence 嗜睡? Confusion 混亂? Stupor 無感覺,輕微中度嚴(yán)重,28,,,,,診斷-實(shí)驗(yàn)室檢查,? Liver function tests 肝功能檢查? Transaminases (ALT, AST) 轉(zhuǎn)氨酶,? Cholestasis parameters (AP, ?-GT) 膽汁淤積參數(shù),? Bilirubin 膽紅素,? Total protein with electrophoresis/albumin 總蛋白、白蛋白? Quick’s value 血凝時間,? Blood glucose 血糖,? Electrolytes (with calcium, phosphate) 電解質(zhì)（鈣、磷酸鹽）? Creatinine, urea 肌酐、尿素,29,,,,,診斷-實(shí)驗(yàn)室檢查,Drug screening (urine and blood) 藥物篩選（尿和血）Alcohol levels 乙醇水平,Blood gas analysis 血?dú)夥治?Fasting ammonia concentration 禁食氨濃度,Cultures (blood, urine, sputum, feces) 培養(yǎng)（血、尿、唾液、糞便）Hepatitis and HIV 肝炎和艾滋病病毒,Ascites (cells and culture) 腹水（細(xì)胞培養(yǎng)）C-reactive protein C-反應(yīng)蛋白,Erythrocyte sedimentation rate 紅細(xì)胞沉降率,30,,,,,肝性腦病-分類-急慢性區(qū)分,(腦壓，腦水腫),(治療反應(yīng)),(激動，癲癇),(誘發(fā)因素)(短期預(yù)后),8,,,,,HE的治療—原則,? HE是多種因素綜合作用引起的復(fù)雜代謝紊亂，應(yīng)從,多個環(huán)節(jié)采取綜合性的措施進(jìn)行治療。并根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴(yán)重程度設(shè)計(jì)不同的治療,方案。早期識別、及時治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵，因此在確定MHE存在時就要積極治療。,35,治療措施：,（一）消除誘因:電解質(zhì)平衡、防治出血、感染、便秘、藥物 （二）減少腸內(nèi)毒物生成與吸收1．飲食調(diào)節(jié)：2．灌腸或?qū)a：清除腸內(nèi)積食積血。 66.7%乳果糖500ml.弱酸性溶液保留灌腸H＋＋NH3（毒性/彌散入血） NH＋4（無毒/隨糞排出）3．抑制細(xì)菌生長：新霉素1.0 tid甲硝唑 0.2 qid4. 微生態(tài)制劑：復(fù)合乳酸菌,,治療措施：,（三）促進(jìn)毒物代謝1. 降氨：1）鳥氨酸門冬氨酸（雅博司，每日靜滴20g）：鳥氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶活性，其本身也是鳥氨酸循環(huán)的重要基質(zhì)，促進(jìn)尿素合成；門冬氨酸可促進(jìn)谷氨酰胺合成酶的活性，促進(jìn)腦、肝、腎利用和消耗以合成谷氨酸人谷氨酰胺而降低血氨。2）鳥氨酸-α-酮戊二酸 療效不如鳥氨酸門冬酸3）其他：28.75%谷氨酸鈉、鉀 20-40ml 靜滴 精氨酸: 10-20g, 靜滴 苯丙酸鈉：結(jié)合谷氨烯胺?馬尿酸（5g,Tid）2. 支鏈氨基酸3. GABA/BZ復(fù)合受體拮抗：氟馬西尼1-2g,iv,（四）對癥施治,1．重癥監(jiān)護(hù)、保持呼吸道通暢 2．保護(hù)腦細(xì)胞功能 3．防治腦水腫 4．防治出血 5．透析 6. 人工肝 / 肝移植,,,,,,53,